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Antígeno tumoral pequeño

Estructura de una parte del antígeno tumoral pequeño del poliomavirus SV40 , que muestra el dominio J en amarillo y la región única STag en azul. Los iones de cinc unidos se muestran como esferas rosas. Los residuos de cisteína de coordinación y los residuos en la interfaz del dominio se muestran como barras. [1]

El antígeno tumoral pequeño (también llamado antígeno T pequeño y abreviado STag o ST ) es una proteína codificada en los genomas de los poliomavirus , que son pequeños virus de ADN bicatenario . El STag se expresa al principio del ciclo infeccioso y normalmente no es esencial para la proliferación viral, aunque en la mayoría de los poliomavirus mejora la eficiencia de replicación. La proteína STag se expresa a partir de un gen que se superpone al antígeno tumoral grande (LTag), de modo que las dos proteínas comparten un dominio similar a DnaJ en el extremo N, pero tienen regiones C-terminales distintas. Se sabe que el STag interactúa con las proteínas de la célula huésped , en particular la proteína fosfatasa 2A (PP2A), y puede activar la expresión de proteínas celulares asociadas con la transición del ciclo celular a la fase S. En algunos poliomavirus, como el bien estudiado SV40 , que infecta de forma nativa a los monos, el STag no puede inducir la transformación neoplásica en la célula huésped por sí solo, pero su presencia puede aumentar la eficiencia transformadora del LTag. [2] En otros poliomavirus, como el poliomavirus de células de Merkel , que causa el carcinoma de células de Merkel en humanos, STag parece ser importante para la replicación y ser una oncoproteína por derecho propio. [3]

Estructura y expresión

Estructura del genoma del virus WU , un poliomavirus humano típico. Los genes tempranos están a la izquierda, que comprenden LTag (violeta) y STag (azul); los genes tardíos están a la derecha y el origen de replicación se muestra en la parte superior de la figura. [4]

Los genes para el antígeno tumoral pequeño y grande están codificados en la "región temprana" del genoma del poliomavirus, llamada así porque esta región del genoma se expresa temprano en el proceso infeccioso. (La "región tardía" contiene genes que codifican las proteínas de la cápside viral ). La región temprana típicamente contiene al menos dos genes y se transcribe como un ARN mensajero único procesado por empalme alternativo . El gen LTag generalmente está codificado en dos exones , de los cuales el primero se superpone con el gen para STag (y a veces también otros antígenos tumorales, como el antígeno tumoral medio del poliomavirus murino ). [2] [5] [6] Las proteínas STag del poliomavirus suelen tener alrededor de 170-200 residuos de longitud y constan de dos regiones distintas como resultado de esta codificación genética. STag y LTag comparten un dominio N-terminal común llamado dominio J, que tiene alrededor de 80-90 residuos de longitud, tiene homología con las proteínas DnaJ y funciona como una chaperona molecular . [2] [7]

La porción C-terminal de la proteína STag es distinta de LTag pero comparte unos 100 residuos adicionales con el antígeno tumoral medio en aquellos virus que lo expresan, como el poliomavirus murino . [8] La región C-terminal de STag contiene una región de unión a la proteína fosfatasa 2A , seguida en los poliomavirus de mamíferos por una región de unión a iones metálicos en el extremo C con motivos de secuencia conservados que contienen cisteína . [2] Se cree que estos se unen al zinc en el STag SV40 y confieren una estabilidad proteica mejorada , [2] [9] [10] pero en el STag del poliomavirus de células de Merkel, se ha informado que se unen a grupos de hierro-azufre . [3] Entre los poliomavirus que infectan a las aves -clasificados en el género Gammapolyomavirus- las cisteínas conservadas que caracterizan estas regiones de unión a metales no están presentes y no hay una homología de secuencia detectable entre los extremos C de los STag aviares y de los mamíferos. [11]

Función

El papel funcional exacto de STag varía entre los poliomavirus. En los virus SV40 y JC , STag no es necesario para la proliferación viral, pero mejora la eficiencia. En SV40, STag tiene un papel similar en la transformación celular. [2] En el poliomavirus de células de Merkel , parece desempeñar un papel significativo en la oncogénesis , una función realizada principalmente por LTag en otros poliomavirus. [3] Cuando se ha caracterizado la localización subcelular de los antígenos tumorales, STag generalmente se encuentra en el citoplasma . [8]

Replicación viral

En la mayoría de los poliomavirus bien estudiados, STag mejora la eficiencia de la proliferación viral, pero no es esencial . Los STag de SV40 y del poliomavirus murino parecen tener un papel en la promoción de la expresión de genes en la célula huésped bajo el control de ciertos tipos de promotores . Esta función está mediada por el dominio J, presumiblemente de forma indirecta, ya que STag no tiene capacidad propia de unión al ADN . Tanto STag como LTag interactúan a través de sus dominios J con Hsc70 para aumentar su actividad ATPasa . [2]

Efectos sobre el ciclo celular

Debido a que la replicación del genoma del poliomavirus depende de la maquinaria de replicación del ADN de la célula huésped, la célula debe estar en la fase S (la parte del ciclo celular en la que normalmente se replica el genoma de la célula huésped) para proporcionar la maquinaria molecular necesaria para la replicación del ADN viral. Por lo tanto, las proteínas virales promueven la desregulación del ciclo celular y la entrada en la fase S. Esta función suele ser proporcionada principalmente por LTag a través de sus interacciones con la proteína del retinoblastoma y p53 . [7] [13]

La STag contribuye a este proceso a través de su interacción con la proteína fosfatasa 2A (PP2A). [14] La forma activa de la PP2A consiste en un conjunto de heterotrímeros de tres subunidades. La cristalografía de rayos X del complejo proteico STag-PP2A demuestra que la STag reemplaza una subunidad en el complejo, inactivándolo así. [2] [1] [15] [16]

Transformación celular

Algunos poliomavirus, pero no todos, son oncovirus capaces de inducir la transformación neoplásica en algunas células. En los poliomavirus oncogénicos, los antígenos tumorales son responsables de la actividad de transformación, aunque los mecanismos moleculares exactos varían de un virus a otro. [13] [7] [17] STag no suele ser capaz de inducir estos efectos por sí solo, pero aumenta la eficiencia de la transformación o, a veces, es un componente necesario además de LTag. [2] En la mayoría de los poliomavirus, el efecto de STag sobre la transformación está mediado por su interacción con PP2A. [16]

Funciones diferenciadas del poliomavirus de células de Merkel

El poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) es un virus asociado causalmente con un cáncer de piel humano raro y agresivo llamado carcinoma de células de Merkel . El material genético de MCPyV a menudo se encuentra integrado en el genoma de la célula tumoral, generalmente con mutaciones en los genes del antígeno tumoral que anulan la actividad helicasa de LTag, que es necesaria para la replicación viral normal. [3] [18] En MCPyV, STag, en lugar de LTag, es la oncoproteína primaria , se encuentra en carcinomas de células de Merkel con más frecuencia que LTag, es necesaria para el crecimiento del tumor y tiene efectos pro-transformación adicionales independientes de su actividad de unión a PP2A. Se cree que MCPyV STag induce la desregulación de la traducción dependiente de cap al promover la fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E-BP1 . [19] Los estudios in vivo en modelos animales roedores sugieren que MCPyV STag por sí solo puede ser suficiente para impulsar la transformación. [20]

Referencias

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