La deficiencia de sepiapterina reductasa es un trastorno pediátrico hereditario que se caracteriza por problemas de movimiento y que se manifiesta más comúnmente como un patrón de contracciones musculares sostenidas involuntarias conocidas como distonía . Los síntomas suelen estar presentes durante el primer año de edad, pero el diagnóstico se retrasa debido a la falta de conocimiento de los médicos y a los procedimientos de diagnóstico especializados. [2] Las personas con este trastorno también tienen un desarrollo tardío de las habilidades motoras, como sentarse, gatear y necesitan ayuda para caminar. Los síntomas adicionales de este trastorno incluyen discapacidad intelectual, sueño excesivo, cambios de humor y un tamaño de cabeza anormalmente pequeño. La deficiencia de SR es una afección muy rara. El primer caso se diagnosticó en 2001 y desde entonces se han notificado aproximadamente 30 casos. En este momento, la afección parece ser tratable, pero la falta de conocimiento general y la necesidad de una serie de procedimientos atípicos utilizados para diagnosticar esta afección plantean un dilema. [3]
Las crisis oculógiras suelen producirse en la segunda mitad del día y durante estos episodios los pacientes presentan una agitación extrema e irritabilidad junto con movimientos incontrolados de cabeza y cuello. Aparte de los síntomas mencionados, los pacientes también pueden presentar parkinsonismo , trastornos del sueño, tamaño pequeño de la cabeza (microcefalia), anomalías del comportamiento, debilidad, babeo y síntomas gastrointestinales. [4]
Este trastorno se produce por una mutación en el gen SPR, que es responsable de codificar la enzima sepiapterina reductasa . La enzima está involucrada en el último paso de la producción de tetrahidrobiopterina , más conocida como BH 4. La BH 4 está involucrada en el procesamiento de aminoácidos y la producción de neurotransmisores, específicamente la dopamina y la serotonina que se utilizan principalmente en la transmisión de señales entre las células nerviosas en el cerebro. La mutación en el gen SPR interfiere con la producción de la enzima al producir enzimas con poca o ninguna función. Esta interferencia resulta en una falta de BH 4 específicamente en el cerebro. La falta de BH 4 solo ocurre en el cerebro porque otras partes del cuerpo se adaptan y utilizan vías alternativas para la producción de BH 4. La mutación en el gen SPR conduce a enzimas sepiapterina reductasa no funcionales, lo que resulta en una falta de BH 4 y, en última instancia, altera la producción de dopamina y serotonina en el cerebro. [6] La alteración de la producción de dopamina y serotonina provoca los síntomas visibles presentes en los pacientes que padecen deficiencia de sepiapterina reductasa. La deficiencia de SR se considera un trastorno hereditario autosómico recesivo porque cada progenitor es portador de una copia del gen mutado, pero normalmente no presenta signos ni síntomas de la enfermedad. [7]
El diagnóstico de la deficiencia de SR se basa en el análisis de las pterinas y aminas biógenas que se encuentran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del cerebro. El compuesto pterina funciona como un cofactor en la catálisis enzimática y las aminas biógenas que incluyen adrenalina, dopamina y serotonina tienen funciones que varían desde el control de la homeostasis hasta la gestión de tareas cognitivas. [8] Este análisis revela concentraciones disminuidas de ácido homovanílico (HVA), ácido 5-hidroxiindolacético (HIAA) y niveles elevados de 7,8-dihidrobiopterina , un compuesto producido en la síntesis de neurotransmisores. La sepiapterina no se detecta mediante los métodos utilizados regularmente aplicados en la investigación de metabolitos de monoaminas biógenas en el líquido cefalorraquídeo. Debe determinarse mediante métodos especializados que funcionan indicando un aumento marcado y anormal de sepiapterina en el líquido cefalorraquídeo. La confirmación del diagnóstico se produce mediante la demostración de altos niveles de sepiapterina en el LCR y una marcada disminución de la actividad SR de los fibroblastos junto con el análisis molecular del gen SPR. [2] [9]
La deficiencia de SR se está tratando actualmente con una terapia combinada de levodopa y carbidopa. Estos tratamientos también se utilizan para personas que sufren de Parkinson. El tratamiento no es invasivo y solo requiere que el paciente tome comprimidos orales 3 o 4 veces al día, donde la dosis de levodopa y carbidopa se determina según la gravedad de los síntomas. La levodopa pertenece a una clase de medicamentos llamados agentes del sistema nervioso central, cuya función principal es convertirse en dopamina en el cerebro. La carbidopa pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la descarboxilasa y actúa impidiendo que la levodopa se descomponga antes de que llegue al cerebro. Este tratamiento es eficaz para mitigar los síntomas motores, pero no los erradica por completo y no es tan eficaz en los problemas cognitivos. Los pacientes a los que se les ha diagnosticado deficiencia de SR y se han sometido a este tratamiento han mostrado mejoras en la mayoría de los trastornos motores, incluidas las crisis oculógiras, la distonía, el equilibrio y la coordinación. [9] [10]
El diagnóstico de deficiencia de sepiapterina reductasa en un paciente de 14 años se retrasó por un diagnóstico anterior de una forma inicialmente no clasificada de aciduria metilmalónica a la edad de 2 años. En ese momento, la hipotonía y el retraso en el desarrollo no se consideraron indicativos de un defecto de neurotransmisores. El diagnóstico clínicamente relevante solo se realizó después de la aparición de distonía con variación diurna, cuando el paciente era un adolescente. La variabilidad en la aparición y gravedad de otros síntomas de la afección, como hipotonía, ataxia , temblores, espasticidad, afectación bulbar, crisis oculógiras y deterioro cognitivo, es comparable con la deficiencia autosómica dominante de GTPCH y tirosina hidroxilasa , que se clasifican como formas de distonía sensible a DOPA. [11]
La hipotonía y el parkinsonismo estaban presentes en dos hermanos turcos, hermano y hermana. Mediante el uso de la secuenciación del exoma , que secuencia una región de codificación selectiva del genoma , los investigadores han encontrado una deleción homocigótica de cinco nucleótidos en el gen SPR que confirmó que ambos hermanos eran homocigotos. Se predice que esta mutación conduce a la terminación prematura de la traducción. La traducción es el proceso biológico a través del cual se fabrican las proteínas. La mutación homocigótica del gen SPR en estos dos hermanos que exhiben parkinsonismo de inicio temprano muestra que las mutaciones del gen SPR pueden variar en combinaciones de síntomas clínicos y movimiento. Estas diferencias dan como resultado un espectro más amplio para el fenotipo de la enfermedad y aumenta la heterogeneidad genética causando dificultades en el diagnóstico de la enfermedad. [3]
Este estudio examinó la historia clínica del LCR y la orina de dos hermanos griegos a los que se les había diagnosticado deficiencia de SR. Ambos hermanos presentaban un retraso en el desarrollo psicomotor y un trastorno del movimiento. El diagnóstico se confirmó midiendo la actividad de la enzima SR y el análisis de la mutación. El análisis de la mutación del gen se realizó utilizando ADN genómico aislado de muestras de sangre. Los resultados concluyeron que ambos pacientes tienen bajas concentraciones de HVA y HIAA y altas concentraciones de sepiapterina en el LCR, pero la neopterina y la biopterina eran anormales en solo un hermano. Los resultados de esta investigación indican que al diagnosticar la deficiencia de SR, la cuantificación de sepiapterina en el LCR es más importante e indicativa de deficiencia de SR que el uso de neopterina y biopterina solas. Los resultados también muestran que las concentraciones urinarias de metabolitos de neurotransmisores son anormales en pacientes con este trastorno. Este hallazgo puede proporcionar una indicación inicial y más fácil de la deficiencia antes de realizar el análisis del LCR. [12]