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Deficiencia de fumarasa

La deficiencia de fumarasa (o aciduria fumárica ) es un trastorno metabólico autosómico recesivo extremadamente raro en el ciclo de Krebs , caracterizado por una deficiencia de la enzima fumarato hidratasa , que causa una acumulación de ácido fumárico en la orina y una deficiencia de malato . Solo se conocían 13 casos en todo el mundo en 1990, después de lo cual se documentó un grupo de 20 casos en una comunidad en Arizona, EE. UU., que ha practicado endogamia sucesiva .

Presentación

La deficiencia de fumarasa causa encefalopatía , [2] discapacidades intelectuales graves , rasgos faciales inusuales, malformaciones cerebrales y convulsiones epilépticas [3] debido a una cantidad anormalmente baja de fumarasa en las células. Puede presentarse inicialmente con polihidramnios en la ecografía prenatal. Los neonatos afectados pueden mostrar signos inespecíficos de mala alimentación e hipotonía . Los hallazgos de laboratorio en neonatos pueden indicar policitemia , leucopenia o neutropenia . A medida que envejecen, los déficits neurológicos comienzan a manifestarse con convulsiones, distonías y retraso grave del desarrollo. [4]

Fisiopatología

La deficiencia de fumarasa es causada por una mutación en el gen de la fumarato hidratasa (FH) en humanos, que codifica la enzima que convierte el fumarato en malato en las mitocondrias . Otros alelos mutantes del gen FH, ubicado en el cromosoma humano 1 en la posición 1q42.1, causan múltiples leiomiomas cutáneos y uterinos , leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales . [5] La deficiencia de fumarasa es una de las pocas deficiencias conocidas del ciclo de Krebs o ciclo del ácido tricarboxílico , la principal vía enzimática de la respiración aeróbica celular . [6]

La deficiencia de fumarasa tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .

La enfermedad es un trastorno autosómico recesivo [7] y, por lo tanto, suele ser necesario que el individuo afectado reciba el alelo mutante de ambos padres. Varios niños diagnosticados con el trastorno han nacido de padres que eran primos hermanos [ 8] [9] También puede estar asociado con isodisomía uniparental [10 ]

Diagnóstico

Tratamiento

Epidemiología

La deficiencia de fumarasa es extremadamente rara: hasta alrededor de 1990 solo se habían diagnosticado e identificado 13 casos en todo el mundo. [ cita requerida ]

Desde entonces, se ha documentado un grupo de 20 casos en las ciudades gemelas de Colorado City, Arizona , y Hildale, Utah , ambas conocidas anteriormente como "Short Creek" (o la comunidad de Short Creek ). Las dos ciudades se combinan para formar una comunidad de 10.000 miembros de la Iglesia Fundamentalista de Jesucristo de los Santos de los Últimos Días (FLDS) que tienen un historial de practicar la endogamia sucesiva, o matrimonio dentro de sus propias comunidades. [11] [12] [13] [14] Apodado " síndrome de Down del polígamo ", el síndrome se ha atribuido al matrimonio entre primos , pero en un sentido más amplio está relacionado con el aislamiento reproductivo de una comunidad entre la que el 85% son parientes consanguíneos de John Y. Barlow y/o Joseph Smith Jessop (los cofundadores de la comunidad de Short Creek). [12]

Desde que se informó del grupo inicial en las comunidades FLDS, ahora se estima que hay 100 casos documentados en todo el mundo. [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Deficiencia de fumarasa | Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras (GARD) – un programa del NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Archivado desde el original el 8 de abril de 2019 . Consultado el 8 de abril de 2019 .
  2. ^ Bayley, Jean-Pierre; Launonen, Virpi; Tomlinson, Ian PM (25 de marzo de 2008). "Base de datos de mutaciones de FH: una base de datos en línea de mutaciones de fumarato hidratasa implicadas en el síndrome tumoral MCUL (HLRCC) y la deficiencia congénita de fumarasa". BMC Med. Genet. 9 (1): 20. doi : 10.1186/1471-2350-9-20 . PMC 2322961. PMID  18366737 .  
  3. ^ Kerrigan, John F.; Aleck, Kirk A.; Tarby, Theodore J.; Bird, C. Roger; Heidenreich, Randall A. (mayo de 2000) [3 de mayo de 2001]. "Aciduria fumárica: características clínicas y de imagen". Ann. Neurol. 47 (5): 583–8. doi :10.1002/1531-8249(200005)47:5<583::AID-ANA5>3.0.CO;2-Y. PMID  10805328. S2CID  10448322.
  4. ^ Ewbank, Clifton; Kerrigan, John F.; Aleck, Kirk (4 de abril de 2013) [5 de julio de 2006]. "Deficiencia de fumarato hidratasa". GeneReviews . Seattle WA: Universidad de Washington . PMID  20301679.
  5. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): deficiencia de fumarasa - 606812
  6. ^ Devlin, Thomas M. (2006). Libro de texto de bioquímica: con correlaciones clínicas . Nueva York: John Wiley. p. 546. ISBN 978-0-471-67808-3.
  7. ^ Gellera, C.; Uziel, G.; Rimoldi, M.; Zeviani, M.; Laverda, A.; Carrara, F.; DiDonato, S. (marzo de 1990). "La deficiencia de fumarasa es una encefalopatía autosómica recesiva que afecta tanto a las enzimas mitocondriales como a las citosólicas". Neurología . 40 (3 Parte 1): 495–499. doi :10.1212/wnl.40.3_part_1.495. PMID  2314594. S2CID  1292556.
  8. ^ Petrova-Benedict, R.; Robinson, BH; Stacey, TE; Mistry, J.; Chalmers, RA (1987). "Actividad de fumarasa deficiente en un lactante con fumaricacidemia y su distribución entre las diferentes formas de la enzima observadas en el enfoque isoeléctrico". Am. J. Hum. Genet. 40 (3): 257–266. PMC 1684096 . PMID  3578275.  
  9. ^ Bourgeron, T.; Chretien, D.; Poggi-Bach, J.; Doonan, S.; Rabier, D.; Letouzé, P.; Munnich, A.; Rötig, A.; Landrieu, P.; Rustin, P. (junio de 1994). "Mutación del gen de la fumarasa en dos hermanos con encefalopatía progresiva y deficiencia de fumarasa". J. Clin. Invest. 93 (6): 2514–2518. doi :10.1172/JCI117261. PMC 294471. PMID  8200987 .  
  10. ^ Zeng, Wen-Qi; Gao, Hanlin; Brueton, Louise; Hutchin, Tim; Gray, George; Chakrapani, Anupam; Olpin, Simon; Shih, Vivian E. (1 de mayo de 2006) [30 de marzo de 2006]. "Deficiencia de fumarasa causada por mutación homocigótica P131R e isodisomía parcial paterna del cromosoma 1". Am. J. Med. Genet. A . 140A (9): 1004–1009. doi :10.1002/ajmg.a.31186. PMID  16575891. S2CID  38553151.
  11. ^ Dougherty, John (29 de diciembre de 2005). "Fruta prohibida: la endogamia entre polígamos a lo largo de la frontera entre Arizona y Utah está produciendo una casta de niños gravemente retrasados ​​y deformes". The Phoenix New Times News . p. 2. Archivado desde el original el 20 de abril de 2015 . Consultado el 16 de abril de 2008 .
  12. ^ ab "La poligamia de la secta mormona causa la mayoría de los casos de deficiencia de fumarasa en el mundo". Revista Digital . 14 de junio de 2007.
  13. ^ Hollenhorst, John (8 de febrero de 2006). "Los defectos de nacimiento están afectando a los niños en las ciudades de la FLDS: la deficiencia de fumarasa afecta a 20 niños y está vinculada a matrimonios entre parientes cercanos". Deseret News .
  14. ^ Szep, Jason (14 de junio de 2007). "La comunidad polígama se enfrenta a un trastorno genético poco común". Reuters .
  15. ^ Deficiencia de fumarasa MedlinePlus accedido vía Internet 20 de junio de 2022

Lectura adicional

Enlaces externos