deCODE genetics ( islandés : Íslensk erfðagreining ) es una empresa biofarmacéutica con sede en Reykjavík , Islandia . La empresa fue fundada en 1996 por Kári Stefánsson [1] con el objetivo de utilizar estudios de genética de poblaciones para identificar variaciones en el genoma humano asociadas con enfermedades comunes, y aplicar estos descubrimientos "para desarrollar métodos novedosos para identificar, tratar y prevenir enfermedades". " [2]
En 2019, más de dos tercios de la población adulta de Islandia participaba en los esfuerzos de investigación de la compañía, [3] y este "enfoque poblacional" sirve como modelo para proyectos nacionales de genoma y medicina de precisión a gran escala en todo el mundo. [4] deCODE es probablemente mejor conocido por sus descubrimientos en genética humana, publicados en las principales revistas científicas y ampliamente reportados en los medios internacionales. Pero también ha hecho contribuciones pioneras a la realización de la medicina de precisión en un sentido más amplio, a través de la participación pública en investigaciones científicas a gran escala; el desarrollo de pruebas de riesgo de enfermedades basadas en el ADN para individuos y en todos los sistemas de salud; y nuevos modelos de participación y asociación del sector privado en ciencia básica y salud pública. [5]
Desde 2012, es una filial independiente de Amgen y sus capacidades y descubrimientos se han utilizado directamente en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos. Este ejemplo ha ayudado a estimular la inversión en genómica y terapias de precisión por parte de otras empresas farmacéuticas y biotecnológicas. [6]
En 1996, cuando Stefansson dejó un puesto permanente en la Facultad de Medicina de Harvard para regresar a Islandia y fundar una empresa de genómica, casi todo lo que había en su pensamiento no estaba probado o era controvertido. En aquel momento, empezaban a descubrirse las causas de algunas enfermedades raras (a menudo variaciones en genes individuales que podían encontrarse mediante el estudio de familias pequeñas). [7] Sin embargo, estaba lejos de ser aceptado universalmente que hubiera algún componente genético significativo en enfermedades comunes/complejas como enfermedades cardíacas o diabetes tipo 2 con factores de riesgo ambientales y de comportamiento bien conocidos; ni, incluso si las hubiera, si tales variaciones podrían encontrarse dada la rudimentaria tecnología para leer el ADN. [8]
Stefansson estaba convencido de que existían y podían identificarse, pero sólo trabajando a escala industrial. Una década antes de que el término fuera de uso común, la premisa de deCODE era que se trataba de un gran problema de datos: encontrar variantes que impactaran el riesgo en la interacción dinámica con el estilo de vida y otros factores requeriría estudios no a nivel familiar, sino a escala de salud pública. Como empresa de descubrimiento en un territorio inexplorado, la estrategia fue reunir y consultar la mayor cantidad de datos posible: ADN aportado por decenas de miles de personas; datos médicos y de salud tanto amplios como profundos; y, fundamentalmente, genealogías integrales que vinculen a todos estos participantes. [9] En resumen, esto requería una población con personas dispuestas a participar en la investigación, un sistema de salud moderno con un número significativo de casos de las enfermedades más comunes y muchos datos genealógicos. Islandia, el país natal de Stefansson, con 270.000 habitantes en aquella época, encaja mejor que ningún otro en esta descripción. [10]
En 1996, financiado con 12 millones de dólares de capital de riesgo estadounidense, deCODE instaló un laboratorio y comenzó a operar. [11] En sus primeros años reclutó y genotipó a decenas de miles de participantes. Avanzó rápidamente en la creación de una base de datos genealógica nacional; desarrolló un novedoso sistema de protección de la privacidad con cifrado de identidad supervisado por el gobierno; firmó una asociación histórica con la empresa farmacéutica suiza Roche; y mapeó genes de enfermedades putativas en un puñado de condiciones. [12]
Al mismo tiempo que empezaba a demostrar su ciencia, la empresa desató una gran controversia con la propuesta de crear una base de datos de investigación -la Base de Datos del Sector Sanitario de Islandia (o IHD para abreviar)- que contuviera copias de registros médicos de todo el país. Servicio de salud. [13] En diciembre de 1998, con la presión de deCODE, el Parlamento islandés aprobó la Ley sobre la base de datos del sector de la salud que permitía la licitación pública por el derecho de una empresa a crear esta base de datos de salud y utilizarla para investigaciones comerciales y para apoyar el sistema nacional de salud. . [14] Poco después, el parlamento concedió a deCODE el derecho de crear esta base de datos después de que la empresa presentara una oferta exitosa para hacerlo. [15] Los objetivos abiertamente comerciales de la IHD, ampliamente apoyados por el público y el parlamento, y la propuesta de inclusión de datos de registros médicos a menos que los individuos optaran por no participar, desataron una vehemente oposición en los medios de comunicación locales e internacionales, encabezada también por un grupo de activistas islandeses. como varios expertos en bioética extranjeros. [16] Aunque el IHD nunca se construyó, el debate subrayó los desafíos políticos que implica involucrar a una sociedad entera en una empresa científica, especialmente una que tiene el objetivo explícito de comercializar sus descubrimientos. [17] También aseguró que deCODE y su enfoque pasaran de ser una curiosidad periférica a una de las empresas de más alto perfil en el esfuerzo global para comprender el genoma humano. [18]
Cuando Bill Clinton y Tony Blair anunciaron la finalización del primer borrador de la secuencia del genoma humano en junio de 2000, [19] deCODE estaba muy ocupado ampliando su búsqueda de genes en docenas de enfermedades y publicando sus primeros descubrimientos. [20] La empresa utilizó la tecnología de lectura de ADN más escalable de la época ( genotipado por microsatélites ) para colocar y medir marcadores altamente variables y, por lo tanto, informativos en cientos de puntos a lo largo del genoma. Analizado en conjunto con las genealogías, esto hizo posible localizar regiones de cromosomas específicos que las personas con una enfermedad determinada tendían a haber heredado de sus ancestros comunes. [21] Se pensaba que dentro de estas regiones se encontraban genes o variantes de secuencia asociadas con enfermedades que posteriormente podrían encontrarse utilizando métodos y herramientas de definición más precisa. [22]
Pero la principal importancia de estas primeras publicaciones fue el enfoque en la analítica y el poder sugestivo del enfoque. Gran parte de la atención pública y de campo se centró en la carrera entre el Proyecto Genoma Humano (PGH), financiado con fondos públicos, y la empresa privada Celera para generar la secuencia completa de un único genoma completo para utilizarlo como referencia para futuras investigaciones. Este fue un desafío técnico para generar y ensamblar datos sin procesar. Por el contrario, deCODE estaba avanzando en una estrategia para analizar la variación en decenas de miles de genomas a través de la genética, aprovechando la naturaleza del genoma como medio para replicar y transmitir información. El poder de la genética quedó a la vista en 2002, cuando deCODE publicó un mapa genético del genoma compuesto por 5.000 marcadores microsatélites, que las genealogías permitieron ordenar correctamente en todos los cromosomas. El mapa fue fundamental para corregir y completar la secuencia del genoma de referencia pública en 2003, mejorando la precisión del ensamblaje del HGP del 93% al 99%. [23]
Una clave de este enfoque ha sido la participación masiva. Desde sus inicios, más del 90% de las personas a las que se les pidió participar en la investigación de enfermedades de deCODE aceptaron hacerlo. [24] La participación es voluntaria pero no trivial. Requiere acudir a un centro de recopilación de datos para que le extraigan sangre, respondan cuestionarios y se sometan a exámenes y pruebas clínicas pertinentes a una enfermedad determinada. [25] En 2003, más de 100.000 personas se habían ofrecido como voluntarias para participar en uno o más de las tres docenas de programas de investigación de enfermedades comunes de deCODE. [26] Este número aumentó a 130.000 en 2007, [27] y a más de 160.000 en 2018. Esto representa dos tercios de todos los ciudadanos adultos. Hasta 2019 se habían secuenciado directamente los genomas de unos 60.000 de estos participantes, y cada mes se secuenciaban miles más. [28]
Un segundo y único pilar del trabajo de deCODE son las genealogías. La genetista Mary Claire King , cuya investigación familiar a principios de la década de 1990 condujo al descubrimiento de los genes del cáncer de mama BRCA1 y BRCA2, predijo poco después de la fundación de deCODE que la capacidad de "rastrear la genealogía de una nación entera... podría convertirse en uno de los tesoros de la medicina moderna." [29] En 1997, deCODE formó una sociedad con la empresa local de software Fridrik Skulason ehf para acelerar la creación de una base de datos genealógica nacional computarizada e integral. Se basó en todas las fuentes disponibles, desde los primeros registros y sagas de piel de becerro, pasando por el censo de 1703 y los registros parroquiales, hasta el registro nacional contemporáneo. [30]
A principios de la década de 2000 habían creado lo que todavía hoy es la genealogía más completa de todo un país. Relaciona a todos los ciudadanos vivos a través de registros prácticamente completos que se remontan a 1703 (reconocido por la UNESCO como el primer censo nacional nominal del mundo) y se remonta a antes de la colonización del país en el siglo IX. En la versión de investigación de la base de datos, las identidades de las personas se cifran mediante el mismo sistema de anonimización utilizado para el ADN y los datos médicos, de modo que los datos puedan correlacionarse. [31] Y en 2003, deCODE lanzó una versión pública en línea de la base de datos, llamada Íslendingabók , o el Libro de los islandeses. Cualquier persona con un número de seguridad social islandés podría solicitar una contraseña y luego investigar su árbol genealógico y ver su conexión familiar más cercana con cualquier otra persona en el país. Durante su primer mes en línea, más de un tercio de la población había solicitado una contraseña. [32] En 2020, tenía más de 200.000 usuarios registrados y más de 900.000 entradas vinculadas, lo que comprende la mayoría de los islandeses que jamás hayan vivido. En un día normal, casi 6.000 personas, o cerca del dos por ciento de todos los ciudadanos, consultan la base de datos. [33]
En un país que es esencialmente una enorme familia extendida con un correspondiente gran interés en cómo se relacionan sus miembros, Islendingabok se ha convertido en una constante en la vida nacional y en un medio diario y directo de compromiso social con el trabajo de deCODE. Pero en términos científicos, la capacidad de comprender las relaciones genealógicas precisas de todos los participantes en sus proyectos de investigación le ha dado a deCODE una ventaja duradera como empresa de descubrimiento, asegurando que sus conjuntos de datos médicos y genómicos se hayan mantenido entre las colecciones más grandes y mejor potenciadas del mundo. [34]
Con cada avance sucesivo en la tecnología para leer el ADN, las genealogías han amplificado tanto la cantidad de datos que se pueden generar a partir de ellas como el poder de extraer información de los datos. [35] En la era de los microsatélites , se pudo establecer que los participantes compartían ciertos marcadores y segmentos del genoma no por casualidad sino por descendencia . Con la llegada a mediados de la década de 2000 de los chips de genotipado , que podían medir cientos de miles de variaciones de una sola letra ( SNP ) en todo el genoma, los estadísticos de deCODE pudieron desfasar con precisión segmentos del genoma (para comprender la fuente parental de los segmentos). y luego imputar los genotipos medidos en algunas personas en toda la población. [36]
Esto efectivamente multiplica el tamaño y el poder de cualquier estudio. Cuando Illumina comenzó a vender máquinas que podían secuenciar económicamente genomas completos, deCODE pudo secuenciar directamente varios miles de islandeses y luego imputar datos de secuencia del genoma completo (WGS) para prácticamente toda la población. Esto representa una de las colecciones individuales de datos WGS más grandes del mundo, y los primeros resultados de su análisis se publicaron en 2015 en una edición especial de Nature Genetics . [37] La secuenciación directa de decenas de miles de personas más desde entonces ha permitido búsquedas rutinarias de variantes cada vez más raras a una escala sin precedentes. [38]
La investigación del genoma en general y la reputación mundial de deCODE como organización de descubrimiento despegaron con la llegada de los chips de genotipado SNP a mediados de la década de 2000. [39] Estas herramientas desencadenaron un auge mundial en los estudios de asociación de todo el genoma ( GWAS ), en los que se escanea todo el genoma para identificar SNP de los que quienes padecen una determinada enfermedad tienden a tener una versión, mientras que los individuos no afectados tienden a tener otra. . En enfermedades comunes, como ocurre con muchos rasgos o fenotipos, como la respuesta a los medicamentos, la diferencia no es de certeza causal sino de probabilidades estadísticas que representan un mayor o menor riesgo en comparación con el promedio de la población. Por lo tanto, la capacidad de realizar grandes estudios y analizar los datos resultantes (de miles de pacientes con una enfermedad y muchas veces más sujetos de control, idealmente familiares no afectados) es un bien escaso. [40]
La vasta colección de datos genealógicos, médicos y de ADN de deCODE que podían extraerse juntos (y enriquecerse mediante consultas e imputaciones repetidas) se adaptaba casi perfectamente a este tipo de estudio. Desde 2003, la compañía ha descubierto y publicado cientos de variantes relacionadas con la susceptibilidad a decenas de enfermedades y afecciones, incluidas importantes contribuciones en curso para comprender el riesgo hereditario de la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos; una docena de formas comunes de cáncer; enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares más comunes; así como rasgos y fenotipos que van desde la respuesta a las drogas hasta la cognición y el color del cabello y los ojos. [41] La compañía publica sus descubrimientos en revistas revisadas por pares, y muchos, como las variantes TCF7L2 en la diabetes tipo 2, se utilizan como marcadores de riesgo estándar en modelos de riesgo poligénico y en investigación. [42]
Una revisión de la era GWAS publicada en Nature Communications en 2019 cuantificó la enorme contribución de deCODE al campo: los islandeses representaron el 12% de todos los participantes en todos los estudios GWAS publicados a nivel mundial entre 2007 y 2017, y cada ciudadano participó en promedio en 19 hallazgos publicados en solo ese periodo. [43] Stefansson, el jefe de investigación de deCODE, Unnur Thorsteinsdottir, y el estadístico Gudmar Thorleifsson fueron clasificados respectivamente como el primero, segundo y sexto autor de GWAS con mayor impacto en el mundo. [44]
Agregar la secuenciación del genoma completo (WGS) a sus datos de genotipado dio una nueva dimensión y poder a las capacidades de descubrimiento de deCODE. Por definición, los SNP comunes en los chips de genotipado estándar produjeron marcadores de riesgo confiables, pero no un punto de apoyo determinante en la biología de enfermedades complejas. Sin embargo, al analizar el creciente número de genomas completos secuenciados directamente de la compañía a través de datos de genotipado y genealogías como un andamiaje, los estadísticos de la compañía han podido imputar WGS de muy alta definición a toda la población. El resultado ha sido la capacidad de realizar estudios GWAS utilizando de 20 a 50 millones de variantes y de buscar sistemáticamente variantes raras que causen o confieren un riesgo muy alto de versiones extremas de fenotipos comunes y, por lo tanto, apunten directamente a posibles objetivos farmacológicos. [45]
El valor de este enfoque se conoce mejor por el modelo de PCSK9 , en el que el estudio de familias con niveles de colesterol extremadamente altos y enfermedades cardíacas de aparición temprana condujo a una comprensión del papel clave de este gen y al desarrollo de una nueva clase de Medicamentos para combatir el colesterol. deCODE ahora busca de forma rutinaria variantes tan raras en muchos fenotipos y los resultados han proporcionado la base para programas de descubrimiento y desarrollo de fármacos. [46] Por ejemplo, desde 2016, sus importantes contribuciones a las enfermedades cardiovasculares incluyen demostrar que es el colesterol no HDL, en lugar de simplemente los niveles de LDL, el que refleja con mayor precisión el riesgo de enfermedad cardíaca; [47] encontrar variantes en el gen ASGR1 que protegen contra la enfermedad de las arterias coronarias; [48] y definir el papel de la lipoproteína (a) como un importante factor de riesgo de ataque cardíaco. [49]
Como todos los datos de deCODE se encuentran en sus servidores y se pueden consultar simultáneamente, también se pueden consultar con una velocidad notable. En 2014, un grupo del Broad Institute pasó por deCODE en su camino de regreso desde Finlandia, donde a través de un importante esfuerzo de investigación habían encontrado una variante que protegía a los portadores contra la diabetes tipo 2. Tomando un café, el equipo de deCODE confirmó que la variante finlandesa no existía en Islandia, pero que sí existía otra. [50] El grupo Broad lo añadió al documento que anunciaba el descubrimiento. [51]
Debido a sus recursos poblacionales singulares y las preguntas que sus científicos pueden hacer y responder, muchos de los hallazgos más notables de deCODE se han producido en ciencia básica. Un enfoque notable ha sido dilucidar cómo se genera la variación en la secuencia del genoma. Tras su mapa genético del genoma basado en microsatélites en 2002, la empresa creó y puso a disposición de la comunidad científica dos más: uno en 2010, basado en 300.000 SNP, [52] y otro en 2019, basado en datos WGS. [53] La recombinación (la reorganización de los cromosomas que tiene lugar en la formación de óvulos y espermatozoides) es un mecanismo primario para generar diversidad y construir estos mapas. Durante quince años, deCODE ha publicado una serie de artículos innovadores que detallan en una población humana real cómo la tasa de recombinación varía según el sexo, la edad y otras características, y cómo estas diferencias impactan la generación de diversidad genómica y variación de muchos tipos. El panorama general que ha surgido es que el genoma está generando diversidad pero dentro de ciertos límites, proporcionando un sustrato dinámico pero generalmente estable para la selección natural y la evolución. [54]
Para comprender a la población con la que trabaja y abordar cuestiones más amplias que pocos pueden de la misma manera, deCODE también ha tenido desde sus inicios su propio grupo de antropología genética. Ha publicado trabajos pioneros sobre mutaciones mitocondriales y del cromosoma Y para rastrear la mezcla noruega y celta en la población temprana; secuenció ADN antiguo del período de asentamiento; comparó los genomas islandeses antiguos y modernos para ver cómo la deriva genética , las epidemias y los desastres naturales han dado lugar a una población moderna genéticamente distinta de sus antepasados y poblaciones de origen. [55] y variantes observadas bajo selección natural positiva en una sociedad actual. [56] La empresa también ha catalogado los knockouts humanos (personas a las que les faltan ciertos genes) y ha reconstruido el genoma del primer hombre de ascendencia africana que vivió en Islandia analizando las secuencias de cientos de sus descendientes vivos. [57] Estos estudios son seguidos ávidamente por los medios de comunicación extranjeros e islandeses por igual, y constituyen otro tipo de retorno que deCODE brinda a la sociedad en la que estudia y trabaja. [ cita necesaria ]
El liderazgo científico de deCODE durante más de veinte años le ha permitido ser pionero en repetidas ocasiones en nuevos tipos de asociaciones, productos y aplicaciones para muchos aspectos de la medicina de precisión. Entre 1998 y 2004, la empresa firmó asociaciones innovadoras y de alto perfil con las empresas farmacéuticas Roche , Merck , Bayer , Wyeth y otras. Estas alianzas proporcionaron financiación para la investigación para avanzar en el trabajo de deCODE, con el objetivo de encontrar nuevos objetivos farmacológicos genéticamente validados en enfermedades comunes; desarrollar diagnósticos basados en el ADN, que podrían medir el riesgo de enfermedad o predecir la respuesta a los medicamentos e identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de un medicamento; y diseñar ensayos clínicos "ricos en información" que inscribieran a participantes con variantes genéticas particulares, con el potencial de hacer ensayos más pequeños, más informativos y con mayores posibilidades de éxito. [58]
En 2002, deCODE adquirió una empresa de química medicinal con sede en Chicago para descubrir compuestos basados en sus descubrimientos genéticos y así comenzar a desarrollar su propia cartera de nuevos fármacos. [59] Durante los años siguientes, la compañía inició y completó varios ensayos clínicos en etapa inicial para posibles nuevos tratamientos para ataques cardíacos, enfermedades arteriales periféricas y trabajó con socios sobre asma y AME . [60] Estos fueron ejemplos tempranos de lo que hoy se llamaría programas de ' medicina de precisión ': usar la genética para descubrir objetivos y seleccionar a los participantes del ensayo probándolos para determinar su susceptibilidad a enfermedades a través de la misma vía a la que apunta el fármaco. [61]
A mediados de la década de 2000, deCODE lanzó un nuevo tipo de diagnóstico de riesgos centrado principalmente en la prevención y el bienestar. Estas pruebas de diagnóstico basadas en ADN detectaron variantes genéticas identificadas por deCODE y otros que se correlacionaban con un riesgo individual significativamente mayor de enfermedades comunes, como ataque cardíaco, [62] fibrilación auricular y accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama común (no BRCA), próstata cáncer y glaucoma. [63] La prueba de diabetes tipo 2, por ejemplo, se basó en estudios publicados que demostraron que aproximadamente el 10% de las personas portaban dos copias de la variante de riesgo de mayor impacto de deCODE, lo que las colocaba en el doble del riesgo promedio de desarrollar diabetes, independientemente de la obesidad. El propósito médico de la prueba era "identificar a los prediabéticos con un riesgo superior al promedio de progresar a una diabetes en toda regla, y que estos mismos individuos pueden contrarrestar eficazmente este riesgo adicional mediante la pérdida de peso y el uso de ciertos medicamentos". [64]
Otra característica novedosa de estas pruebas fue la integración de múltiples factores de riesgo genéticos bien validados. El impacto general de estos diferentes factores de riesgo se combinó y calculó en lo que se llamó una puntuación de riesgo poligénico , colocando al individuo en un espectro de riesgo con respecto al de la población en general, independientemente de otros riesgos para la salud o el estilo de vida y además de ellos. factores. [65] Con cada nuevo descubrimiento, deCODE podría ampliar los factores de riesgo probados. La idea era hacer que las estrategias y terapias de detección y prevención fueran más específicas y efectivas para quienes corren mayor riesgo y, con suerte, brindar nuevos incentivos para que las personas sigan adelante con modificaciones bien entendidas del estilo de vida, como pérdida de peso, dejar de fumar, etc. [66 ] Esta era la esencia de lo que entonces se llamaba medicina personalizada , pero debido a que estas pruebas eran nuevas, su utilidad médica aún no estaba probada. Como, por definición, todo el mundo está en riesgo de padecer enfermedades comunes y los médicos generalmente entendían el riesgo genético sólo en lo que se refería a enfermedades raras, la comunidad médica abordó estas pruebas con escepticismo. [67] En 2018, comenzó a resurgir la defensa del uso de puntuaciones de riesgo poligénico para identificar a aquellos con un riesgo significativamente mayor de enfermedades comunes, y el uso de datos del genoma completo y nuevos algoritmos para aprovechar muchos de los primeros marcadores deCODE. [68]
A juzgar por la intensa cobertura mediática de los descubrimientos de deCODE, la gente común y corriente sin duda estaba interesada en estos factores de riesgo genéticos y en cómo podrían ser relevantes para su salud. A finales de 2007, la empresa lanzó efectivamente el campo de la genómica personal con su escaneo directo al consumidor (DTC) deCODEme [69] destinado a permitir que las personas comprendan mejor su riesgo de enfermedades comunes y utilicen esta información para mantenerse saludables. deCODEme llegó al mercado un día antes que el ahora ampliamente conocido 23andMe , financiado por Google . [70] El marketing de deCODEme enfatizaba su pedigrí, seriedad y rigor científico: "proporcionado por un líder mundial en el descubrimiento de factores genéticos de riesgo de enfermedades... [para que sus clientes] se beneficien directamente del conocimiento y la experiencia de los científicos que llevan a cabo investigaciones a nivel internacional". investigación de renombre" (sus competidores utilizaron las variantes publicadas de deCODE como base para muchos de sus resultados); con el escaneo procesado en los mismos laboratorios que los habían encontrado. En 2012, la exploración completa deCODEme midió un millón de SNP y calculó el riesgo de 47 enfermedades y rasgos comunes, así como información básica sobre la ascendencia materna y paterna, y señaló que la mayoría de las exploraciones de ascendencia del período no contenían muchos datos. [71]
A pesar del énfasis de deCODEme en que sus resultados tenían fines informativos - "una hoja de ruta para mejorar su salud" - y la provisión de asesoramiento genético para los usuarios que tenían preguntas sobre sus resultados, los reguladores estadounidenses rápidamente adoptaron una visión crítica de las evaluaciones de riesgo de enfermedades que se incluían directamente en las manos de los consumidores. [72] En junio de 2010, la FDA escribió a deCODE [73] y a sus principales competidores para decirles que consideraban que tales exploraciones eran dispositivos médicos que requerían la aprobación de la FDA. [74] Frente a obstáculos regulatorios y luego a una reorganización corporativa, deCODE dejó de vender deCODEme a finales de 2012. [75] En 2017, la FDA comenzó a aprobar ciertas evaluaciones de riesgo genético de enfermedades en pruebas de consumo. [76]
En 2018, deCODE abrió nuevos caminos con una intervención directa en salud pública y el primer programa nacional de detección genética de este tipo. La empresa lanzó un sitio web que permite a cualquier persona en Islandia pedirle a la empresa, de forma gratuita, que busque los datos de la secuencia completa de su genoma para determinar si es probable que sea portador de un SNP en el gen BRCA2 que confiere un alto riesgo de cáncer de mama y de próstata en Islandia. En cuestión de meses, el diez por ciento de la población había solicitado su estatus BRCA2, y el Hospital Nacional ha fortalecido su asesoramiento y otros servicios para ayudar a las personas a dar seguimiento a sus resultados preliminares y utilizar la información para proteger su salud. [77]
A pesar de su ciencia innovadora, o quizás porque a menudo estaba muy por delante del campo, deCODE tuvo una historia volátil como negocio independiente. En julio de 2000, completó una oferta pública inicial de 200 millones de dólares en Nasdaq, importante para la época y la primera cotización de una empresa islandesa en una bolsa estadounidense. Sus primeras alianzas farmacéuticas, particularmente la con Roche, ayudaron aún más a financiar la inscripción de la mayoría de los adultos en el país en la primera década de su investigación, y la rápida expansión tanto de sus capacidades de descubrimiento como de sus esfuerzos de desarrollo de productos en medicamentos, diagnósticos y y genómica personal. [78]
Desde una perspectiva científica, como dijo David Altschuler del Broad Institute al MIT Tech Review en 2004, "Éste es un negocio en el que la masa crítica es importante, y la han alcanzado". [79] Pero el negocio también giraba en torno al dinero. Al ser una empresa de innovación pionera en nuevos mercados, la empresa había gastado más de 500 millones de dólares en I+D en su primera década y nunca fue rentable. En 2006, estaba pidiendo más préstamos [80] para financiar programas de desarrollo de fármacos basados en premisas completamente novedosas; presentar pruebas de diagnóstico en un mercado que incluso sus partidarios calificaron de "aún embrionario"; y comercializar la genómica personal, donde estaba siendo eclipsada por el glamour de Silicon Valley y el dinero en efectivo de 23andMe. [81]
A finales de 2008, la empresa estaba "entre la espada y la pared", en palabras del propio Stefansson. [82] Bajo amenaza de ser excluida de la lista del Nasdaq por el decaído precio de sus acciones, la compañía necesitaba más capital justo cuando los mercados globales estaban entrando en crisis. [83] Aunque sus científicos siguieron publicando avances a un ritmo notable, a finales de 2009, el holding estadounidense de la compañía que cotiza en bolsa, deCODE genetics, Inc., se declaró en quiebra según el Capítulo 11. [84] Sus activos clave -cuyo corazón era la operación genética de Islandia- fueron comprados y mantenidos en funcionamiento por un consorcio de los dos principales patrocinadores originales de la empresa: ARCH Venture Partners y Polaris Ventures , junto con Illumina, Inc. , la empresa dominante. fabricante de chips de genotipado y equipos de secuenciación. [85] Abandonó el trabajo en sus programas de desarrollo de fármacos. [86]
Como negocio, deCODE había regresado en cierto sentido al futuro: era una empresa de 13 años con reputación global, nuevamente respaldada por sus capitalistas de riesgo originales, que Newsweek llamó "el fracaso más exitoso del mundo". [87] Durante el período siguiente, Stefansson reflexionó públicamente que deCODE se había fundado entre seis y diez años antes. [88] La tecnología para leer con precisión el ADN con suficiente detalle, razonó, no había llegado hasta mediados de la década de 2000, dejando a deCODE endeudado por años de investigación y desarrollo, pero basado en hallazgos que no proporcionaban una visión suficientemente detallada de la biología del ADN. enfermedad para crear rápidamente diagnósticos y fármacos de desarrollo comercialmente atractivos. [89] Lo que podría proporcionar esa información fueron los datos WGS a escala poblacional. En 2010, Stefansson estaba delineando cómo secuenciar unos pocos miles de individuos y luego usar la imputación (impulsada nuevamente por las genealogías) para garantizar que deCODE fuera el primero en el mundo en tener algo parecido. [90]
A pesar de sus difíciles circunstancias, con Illumina como uno de sus propietarios, la empresa aún podría recibir las últimas máquinas de secuenciación y reactivos. En 2011, deCODE e Illumina colaboraron en un artículo que dio una pista temprana del poder de la imputación WGS, convirtiendo 500 secuencias en 40.000 genomas completos de datos. Esto fue suficiente para comenzar a descubrir variantes raras, validadas mediante replicación en varias otras poblaciones. [91] A diferencia de las variantes comunes, las mutaciones que causan enfermedades raras tienden a estar en las regiones de los genes que codifican proteínas, lo que proporciona una ventana directa a la biología de la enfermedad y, por lo tanto, una utilidad más directa como objetivos farmacológicos. En diciembre de 2012, la empresa farmacéutica estadounidense Amgen adquirió deCODE por 415 millones de dólares. [ cita necesaria ]
Una razón clave para la adquisición fue la capacidad única de deCODE de utilizar datos WGS para descubrir variantes de codificación raras y causar versiones extremas de enfermedades más comunes. Como dijo a Forbes Sean Harper, entonces jefe de I+D de Amgen, "realmente fue trabajar en objetivos como PCSK9 [para enfermedades cardíacas]... lo que realmente hizo comprender el inmenso valor de tener objetivos que han sido descubiertos o validados por el tipo de análisis genético humano en el que Decode es experto mundial." [92] En términos más generales, estas capacidades también podrían aplicarse para evaluar los programas actuales, y un mes después de la adquisición, deCODE había revisado toda la cartera de proyectos de Amgen. En 2018, Harper estimó que "simplemente [con] un fuerte respaldo genético para la mitad de su cartera, puede mejorar su tasa de retorno de las inversiones en I+D en aproximadamente un 50%". [93] Para 2020, Amgen había incorporado dos nuevos medicamentos cardiovasculares a ensayos clínicos basados directamente en los descubrimientos de deCODE, que continúan publicándose en las principales revistas científicas. [94]
Al presentar a Stefansson para las organizaciones en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Genética Humana en 2017, Mark Daly del Broad Institute observó que la reunión y el campo estaban dominados por "un paradigma generalizado que involucra biobancos reclutados con total participación de la población, datos históricos de registros médicos , inversiones en recopilación de datos genéticos a gran escala y metodología estadística, y seguimiento colaborativo a través de fronteras académicas e industriales... [y] deCODE proporcionó la plantilla para este motor de descubrimiento". [95]
Desde sus inicios, el ejemplo de deCODE dio un nuevo impulso a otros que buscaban genes de enfermedades en comunidades aisladas y pequeñas poblaciones en Cerdeña, Quebec, Terranova, el norte de Suecia, Finlandia y otros lugares. Sin embargo, deCODE no estaba promocionando la "relativa homogeneidad" de la población islandesa para encontrar variantes que causen síndromes raros, sino porque la existencia de mutaciones fundadoras ayudaría a impulsar el descubrimiento de variantes que impactan enfermedades comunes. [96] En términos de su relevancia para los desafíos médicos globales, Islandia no era una población endogámica con una alta prevalencia de síndromes raros, sino más bien una sociedad europea en miniatura que podía estudiarse en su conjunto: no tanto la población pequeña más grande como la el más pequeño y grande. [ cita necesaria ]
El primer país grande que siguió el ejemplo de deCODE fue el Reino Unido. [97] La experiencia de Islandia, detrás del valor científico y médico de aplicar el vasto alcance y recursos del NHS a una de las poblaciones más diversas del mundo, [98] informó la autorización del Biobanco del Reino Unido en 2003 [99] y luego de Genomics England. en 2013. Otros esfuerzos iniciales de biobanco y genómica a gran escala vinculados a los principales sistemas de salud incluyeron el Programa Millón de Veteranos en los EE. UU., lanzado en 2009; [100] el Programa de investigación sobre genes, medio ambiente y salud Archivado el 20 de marzo de 2020 en Wayback Machine en Kaiser Permanente de California , iniciado en 2007; y el Biobanco China Kadoorie en China continental y Hong Kong, iniciado a mediados de la década de 2000. [101]
Después de 2014, cuando Illumina anunció que su nuevo sistema X-Ten podía secuenciar genomas completos a escala por 1000 dólares cada uno, proliferaron los proyectos genómicos nacionales, [102] desde EE. UU. ( All of Us , junto con MVP) y (junto con CKB) hasta Australia. , Canadá, Dubai Archivado el 10 de mayo de 2019 en Wayback Machine , Estonia (comenzado originalmente en 2000), Francia, Hong Kong, Japón, Países Bajos, Qatar, Arabia Saudita, Singapur, Corea del Sur, Suecia Archivado el 10 de mayo de 2019 en Wayback Machine . y Turquía, y más allá. Aunque con diferentes enfoques y enfoques, todos estos programas se inspiraron, al menos implícitamente, en el ejemplo de deCODE. [103]
Otros grandes proyectos liderados por empresas farmacéuticas han seguido de cerca el modelo de deCODE y su trabajo con Amgen. Estos incluyen Regeneron con el sistema de salud Geisinger en los EE. UU., [104] y la asociación híbrida pública/privada/académica de Astra Zeneca con Wellcome Trust en el Reino Unido, Human Longevity de Craig Venter en California y Finngen en Helsinki. [105] Este último, fundado por líderes del Broad Institute y universidades finlandesas, el Ministerio de Salud y biobancos para impulsar el descubrimiento de fármacos, [106] está notablemente cerca de la visión original de deCODE en Islandia, pero con académicos y organismos gubernamentales como socios de capital en el negocio. . Este modelo de asociación público-privada puede explicar la aprobación de una legislación en Finlandia en 2019 que autoriza el uso casi al por mayor de registros médicos anónimos, datos de bienestar social y muestras de biobancos para la investigación biomédica, lo que va mucho más allá de las ambiciones de la legislación IHD de 1998 que provocó tanta mucha controversia en Islandia veinte años antes. [107]
La participación directa y el linaje de deCODE también son evidentes en todo el campo. deCODE es miembro fundador y líder de la Sociedad Nórdica de Genética Humana y Medicina de Precisión, que reúne los recursos de todos los países escandinavos y de Islandia y Estonia para avanzar en el descubrimiento de genes y la aplicación de la medicina de precisión en toda la región. En 2013, un grupo de ex alumnos de deCODE creó una empresa derivada, NextCODE Health (ahora Genuity Science ), que autorizó y desarrolló aún más herramientas informáticas y de gestión de datos de secuencia desarrolladas originalmente en Islandia para respaldar el diagnóstico clínico y la genómica de poblaciones en otros países. [108] Sus sistemas y herramientas han sido utilizados por proyectos nacionales de genoma en Inglaterra, [109] Qatar, [110] Singapur; [111] programas pediátricos de enfermedades raras en el Reino Unido, EE. UU. [112] y China; [113] y en su filial Genomics Medicine Ireland. En 2019, deCODE y el sistema de salud regional de EE. UU., Intermountain , se asociaron para realizar un estudio de investigación y medicina de precisión basado en WGS con 500 000 personas, [114] y deCODE también comenzó a secuenciar a 225 000 participantes en el Biobanco del Reino Unido. [115]
En marzo de 2020, cuando el virus SARS-CoV-2 comenzó a propagarse ampliamente en Islandia, deCODE redirigió temporalmente su investigación clínica, su personal de laboratorio y sus operaciones para realizar pruebas a gran escala de COVID-19 . Este esfuerzo marcó la participación más profunda y directa de la compañía en la salud pública y constituye un componente importante de una de las estrategias de contención más intensivas y exitosas de cualquier país en los primeros meses de la pandemia global. [116]
La respuesta de las autoridades sanitarias de Islandia a la pandemia se destacó por ser un ejemplo temprano, transparente y eficaz de mejores prácticas de control epidemiológico de 'probar, rastrear y aislar'. A finales de enero de 2020, la Dirección Nacional de Salud comenzó a realizar pruebas a las personas que llegaban a Islandia procedentes de zonas de alto riesgo o que mostraban posibles síntomas de infección y, con el Departamento de Protección Civil y Gestión de Emergencias, activó un sistema para aislar a cualquier persona diagnosticada con el virus. y rastrear y poner en cuarentena a todos sus contactos. [117] El primer caso en Islandia se diagnosticó el 28 de febrero, un mes después de que comenzaran las pruebas selectivas, y en cuestión de días decenas de personas daban positivo todos los días. Poco más de dos meses después, Islandia estaba prácticamente libre de infecciones activas. [118]
La base de esta respuesta y los datos para guiarla fueron las pruebas. Sin embargo, si bien el esfuerzo oficial de prueba fue rápido y enérgico, se centró en aquellos que presentaban síntomas o corrían alto riesgo debido a que probablemente habían estado en contacto con personas infectadas. A principios de marzo, Kari Stefansson, director ejecutivo de deCODE, se preocupó de que sin examinar también a la población en general no había forma de comprender la propagación del virus o su tasa de mortalidad, información crucial para abordar la epidemia de manera integral. [119] En este momento de "todos manos a la obra", y con el conocimiento, las personas y el equipo para convertir rápidamente el laboratorio de investigación genética de la compañía en una instalación de pruebas de diagnóstico por PCR, [120] se ofreció a poner el laboratorio de la compañía en capacidades para trabajar en el tamizaje de la población general bajo los auspicios de la Dirección de Salud. [121] El personal de deCODE trabajó rápidamente para crear flujos de trabajo para todo, desde la recolección de muestras hasta la ejecución de las pruebas y los informes protegidos por la privacidad, y para preparar los hisopos y reactivos para comenzar las pruebas a gran escala. El jueves 12 de marzo de 2020, la empresa abrió su sitio web para reservar citas para pruebas y en unas horas se habían inscrito 12.000 personas. Las pruebas comenzaron a la mañana siguiente, de forma gratuita. [122]
El esfuerzo deCODE aumentó rápidamente a una capacidad de más de 1000 muestras por día. Desde el inicio del análisis de la población, se encontró que menos del 1% de los participantes estaban infectados, lo que indica que la estrategia de contención de las autoridades sanitarias estaba funcionando. [123] [ se necesita fuente no primaria ] Desde mediados de marzo hasta finales de mayo de 2020, la empresa realizó un promedio de 600 pruebas por día, complementando las 250 pruebas por día de las autoridades sanitarias en el Hospital Universitario Nacional. Aquellos que dieron positivo en la prueba de deCODE fueron igualmente aislados y sus contactos rastreados y se les pidió que se pusieran en cuarentena. En total, a principios de junio se habían realizado más de 60.000 pruebas en Islandia, lo que equivale al 18 por ciento de la población. Impulsado por esta estrategia combinada de pruebas y seguimiento de rastreo y aislamiento, el número de infecciones en Islandia alcanzó su punto máximo en la primera semana de abril y disminuyó drásticamente a finales de mes. A mediados de mayo, solo había un puñado de infecciones activas en el país, aunque deCODE y las autoridades sanitarias continuaron realizando hasta 200 pruebas por día a partir de entonces para tratar de detectar nuevos brotes. [124]
Paralelamente a su trabajo de detección, deCODE utilizó sus capacidades genéticas para secuenciar el virus de cientos de individuos infectados y trazar una especie de genealogía de los diferentes clados del virus en el país. Esto mostró cómo durante las primeras semanas de la pandemia el virus había ingresado al país con personas infectadas en diferentes países y luego se había extendido dentro de Islandia. [125] [ se necesita fuente no primaria ] En abril de 2020, con colegas de la Dirección de Salud y el hospital nacional, la compañía publicó en el New England Journal of Medicine un artículo que detalla cómo se ve la propagación de COVID-19 en un población, y cómo una política sólida de pruebas, rastreo y aislamiento podría contenerla efectivamente. En mayo, la empresa comenzó a trabajar para desarrollar y realizar pruebas de anticuerpos en la población, y los primeros resultados mostraron que alrededor del uno por ciento de la población general a la que no se le había diagnosticado infección portaba anticuerpos contra el virus. Esto significó, por un lado, que el virus fue contenido rápidamente y bien, pero también que desde finales de febrero se habían infectado casi tres veces los diagnosticados oficialmente y también que más del 98% de la población seguía siendo ingenua. [126] Esto indicó que sería necesario continuar realizando pruebas a gran escala para detectar brotes posteriores a medida que el país reabriera sus fronteras para que sus propios ciudadanos y otras personas que llegaran a Islandia pudieran viajar. [127] En junio, la compañía dijo que estaba trabajando con la unidad de Amgen en Columbia Británica para usar glóbulos blancos de pacientes islandeses recuperados de COVID para comenzar a fabricar anticuerpos para el virus, que podrían usarse de manera profiláctica o terapéutica. [128]
El trabajo de deCODE es criticado por la novela Jar City de Arnaldur Indriðason de 2000, que fue adaptada a una película de 2006 del mismo nombre . [129]
deCODE y Kári Stefánsson son satirizados como VikingDNA y el profesor Lárus Jóhannsson en Dauðans óvissi tími de Þráinn Bertelsson (Reykjavík: JPV Útgáfu, 2004).
deCODE y específicamente Kári Stefánsson se presenta como el creador de monstruosos híbridos genéticos en la obra satírica de Óttar M. Norðfjörð de 2007 , Jón Ásgeir & afmælisveislan (Reykjavík: Sögur, 2007), y la historia de DeCODE aparece tanto directa como en forma alegórica (bajo la ficción nombre OriGenes) en la novela del mismo autor Lygarinn: Sönn saga (Reykjavík: Sögur, 2011). deCODE es el modelo para la empresa CoDex, en CoDex 1962 de Sjón . [130] [131]
64°08′08″N 21°56′45″W / 64.13556°N 21.94583°W / 64.13556; -21.94583