La tolbutamida es un bloqueador de los canales de potasio de primera generación , un medicamento hipoglucemiante oral del tipo de las sulfonilureas . Este medicamento puede utilizarse para el tratamiento de la diabetes tipo 2 si la dieta por sí sola no es eficaz. La tolbutamida estimula la secreción de insulina por el páncreas .
No se utiliza de forma rutinaria debido a una mayor incidencia de efectos adversos en comparación con las sulfonilureas de segunda generación más nuevas, como la glibenclamida . Generalmente tiene una duración de acción corta debido a su rápido metabolismo, por lo que su uso es seguro en personas mayores.
Fue descubierto en 1956. [1]
Los salicilatos desplazan la tolbutamida de su sitio de unión en las proteínas de unión plasmáticas, lo que conduce a un aumento en la concentración de tolbutamida libre y, por lo tanto, a un shock hipoglucémico. [2]
Orinase fue desarrollado por Upjohn Co. en una época en la que el principal tratamiento médico para la diabetes eran las inyecciones de insulina. Eli Lilly tenía el mercado de producción de insulina en ese momento. La aplicabilidad práctica de Orinase, al igual que la de otros tratamientos para enfermedades detectadas por signos paraclínicos (como los resultados de análisis de laboratorio) en lugar de signos clínicamente observables o síntomas informados por el paciente, se benefició de una mayor sensibilidad y disponibilidad de pruebas (en este caso, pruebas de glucosa en orina y más tarde también pruebas de glucosa en sangre por punción digital ). Milton Moskowitz (editor en 1961 de Drug and Cosmetic Industry ) afirmó que la introducción de Orinase, "expandió el mercado total al poner bajo atención médica a diabéticos que anteriormente no recibían tratamiento". [3] Lo hizo cambiando la mentalidad sobre la diabetes incluso más de lo que lo había hecho la insulina. El tratamiento de esta enfermedad crónica ya no se veía como una mera desaceleración de la "degeneración inexorable", sino como un "modelo de vigilancia y detección temprana". [3] : 84
Orinase y otras sulfonilureas surgieron de la investigación farmacéutica europea sobre antibióticos, específicamente de los intentos de desarrollar compuestos de sulfamidas. Uno de los candidatos a un nuevo antibiótico de sulfamidas tuvo efectos secundarios graves durante los ensayos clínicos en la Universidad de Montpellier, incluidos desmayos , convulsiones y coma , efectos secundarios que no se observaron con ningún otro fármaco en el grupo de sulfamidas. Un investigador de insulina en la misma universidad se enteró de estos efectos secundarios y los reconoció como resultados comunes de la hipoglucemia. La clase resultante de medicamentos para reducir el azúcar en sangre llegó a conocerse como sulfonilureas, comenzando con Orinase y todavía en uso hoy en día en otras formas.
Desafortunadamente para los diabéticos que dependen de la insulina como tratamiento para su condición, esta investigación en Montpellier se llevó a cabo a principios de la década de 1940 y se vio significativamente interrumpida por la ocupación alemana de Francia durante la Segunda Guerra Mundial . El desarrollo de estos compuestos fue asumido por las compañías farmacéuticas alemanas, que obviamente no estaban dispuestas a compartir su riqueza con las naciones contra las que estaban librando una guerra. La investigación alemana, a su vez, se vio interrumpida por la derrota de Alemania en 1945 y la división de Alemania en Alemania Oriental y Occidental. Las sulfonilureas quedaron atrapadas en Alemania Oriental. En 1952, alguien contrabandeó una muestra a una compañía farmacéutica de Alemania Occidental y la investigación se reanudó. Los ensayos clínicos en diabéticos comenzaron en 1954 en Berlín. En 1956, dos sulfonilureas diferentes se introdujeron en el mercado en Alemania bajo los nombres comerciales Nadisan y Rastinon. Las compañías farmacéuticas estadounidenses en el período de posguerra habían estado tratando de establecer relaciones comerciales con los remanentes de los gigantes farmacéuticos alemanes debilitados por la guerra y la partición de Alemania. Upjohn (con sede en Kalamazoo hasta que Pharmacia la compró en los años 90) llegó a acuerdos con Hoechst , fabricante de Rastinon. El resultado fue un acuerdo de licencia cruzada que produjo Orinase.
Upjohn abrió un nuevo campo de tratamiento para la diabetes, con un mercado integrado y sostenible, es decir, la población de pacientes. Justo cuando dos empresas alemanas sacaban al mercado las sulfonilureas en el mismo año, Upjohn descubrió que Eli Lilly había iniciado ensayos clínicos para la carbutamida, otro hipoglucemiante oral. Upjohn impulsó la realización de ensayos clínicos a gran escala entre 1955 y 1957, en los que se inscribieron más de 5000 pacientes en varios centros.
La fórmula de Upjohn fue la preferida cuando la fórmula de Lilly demostró evidencia de toxicidad en ensayos paralelos en la Clínica Joslin . Lilly retiró la carbutamida y detuvo el desarrollo, dejando el campo abierto para que Upjohn comercializara su nuevo tratamiento. En 1956, Upjohn solicitó la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos . Jeremy A. Greene consideró que el tamaño de la solicitud (10.580 páginas en 23 volúmenes con 5.786 informes de casos) era necesario para "hacer visibles las mejoras relativamente pequeñas proporcionadas en formas menos graves de diabetes". De hecho, Upjohn comercializó Orinase no como una panacea para todos los diabéticos, sino específicamente como un tratamiento que "no era una insulina oral" y "no funcionaba en todos los diabéticos". Esas fueron las instrucciones de marketing dadas a los vendedores de Upjohn. Como indicaba la solicitud de la FDA, se había demostrado que Orinase "no era eficaz en la diabetes grave, sino solo en los casos más leves de la enfermedad". [3] : 93 Orinase era uno de una nueva clase de fármacos (incluidos los tratamientos para la hipertensión y la hipercolesterolemia) destinados a proporcionar beneficios marginales sobre los tratamientos existentes para pacientes que anteriormente no habían sido un mercado objetivo para los productos farmacéuticos. A medida que las pruebas de azúcar en sangre para el diagnóstico de diabetes se hicieron más comunes, se produjo un curioso efecto secundario: debido a que las pruebas de azúcar en sangre no son absolutamente definitivas en el diagnóstico de diabetes, más personas estaban recibiendo pruebas limítrofes con respecto a su estado glucémico. Estas personas limítrofes podrían considerarse en riesgo de diabetes: prediabéticos. Los pacientes prediabéticos tienen niveles elevados de azúcar en sangre, pero niveles normales de azúcar en la orina (glucosuria). Upjohn vio una oportunidad de beneficiarse y definitivamente comercializar a una expansión aún mayor de la población diabética, más allá incluso de los "diabéticos ocultos" revelados por campañas de salud pública anteriores. Upjohn también encontró un nuevo uso para Orinase: como diagnóstico. Orinase Diagnostic se añadió a la línea de productos Orinase y, en 1962, se vendía como un medio para detectar la prediabetes, ya que una respuesta anormal a Orinase después de la administración de cortisona en una "prueba de esfuerzo" podía interpretarse como un indicio de prediabetes. De este modo, Orinase no sólo sirvió para detectar una población de pacientes que antes no estaba presente, sino que también detectó una población de pacientes que probablemente estaría interesada en Orinase como tratamiento para su prediabetes recién diagnosticada. A finales de la década de 1960, Orinase Diagnostic se retiró del mercado y el fármaco volvió a su finalidad terapéutica. En ese momento, la prediabetes se había convertido en una enfermedad diagnosticable y tratable, lo que había aumentado drásticamente el mercado de Orinase.
El Orinase empezó a perder popularidad en mayo de 1970, cuando los prediabéticos asintomáticos que tomaban regímenes de Orinase a largo plazo empezaron a ver noticias (empezando por el Washington Post ) que decían que el Orinase podía tener efectos secundarios graves, incluida la muerte por problemas cardiovasculares, según un estudio a largo plazo. En muchos casos, los pacientes se enteraron de esto antes que sus médicos y también antes de que la FDA pudiera recomendar cambiar el etiquetado del medicamento o sugerir modificaciones en el uso apropiado. La cuestión de si el Orinase aumentó o no los problemas cardiovasculares no se ha resuelto de manera concluyente. El resultado fue que el Orinase y otros tratamientos médicos para la prediabetes fueron "reducidos" por la FDA y los médicos en un intento de centrarse en los pacientes sintomáticos para los que los riesgos del tratamiento podrían equilibrarse con los síntomas de la enfermedad.
Pharmacia y Upjohn (ahora fusionadas) dejaron de fabricar Orinase en 2000, aunque todavía hay un genérico disponible que se utiliza ocasionalmente.
La historia de la tolbutamida ha tenido un efecto duradero en la medicina y la industria farmacéutica. Hoy en día, todavía se diagnostica prediabetes a pacientes, muchos de los cuales logran retrasar la aparición de la diabetes mediante cambios en la dieta y el estilo de vida, pero muchos también tienen la opción de tomar metformina , que demostró una reducción del 31% en la incidencia de desarrollo de diabetes a tres años en relación con el placebo. [4] Si bien es impresionante, el grupo de modificación del estilo de vida de ese mismo ensayo demostró una reducción del 58%. [5]