La santonina es un fármaco muy utilizado en el pasado como antihelmíntico . Se trata de un compuesto orgánico formado por prismas planos incoloros, que se tornan ligeramente amarillos por la acción de la luz y son solubles en alcohol , cloroformo y agua hirviendo.
Según la Farmacopea de los Estados Unidos, la santonina se presenta "en cristales prismáticos, aplanados, brillantes e incoloros, inodoros y casi insípidos cuando se introducen por primera vez en la boca, pero que luego desarrollan un sabor amargo; no se alteran con la exposición al aire, pero se vuelven amarillos con la exposición a la luz. Casi insoluble en agua fría; soluble en 40 partes de alcohol a 15 °C (59 °F), en 250 partes de agua hirviendo y en 8 partes de alcohol hirviendo; también soluble en 140 partes de éter, en 4 partes de cloroformo y en soluciones de álcalis cáusticos. Cuando se calienta a 170 °C (338 °F), la santonina se funde y forma, si se enfría rápidamente, una masa amorfa, que cristaliza instantáneamente en aceite al entrar en contacto con una cantidad mínima de uno de sus disolventes. A una temperatura más alta, sublima parcialmente sin cambios y, cuando se enciende, se consume sin dejar residuos. La santonina es neutra a Papel tornasol humedecido con alcohol. La santonina produce, con una solución alcohólica de hidróxido de potasio , un líquido rojo rosado brillante, que gradualmente se vuelve incoloro. De su solución en álcalis cáusticos, la santonina se precipita completamente por sobresaturación con un ácido". [1]
Se deriva de santonica (las cabezas florales no expandidas de Artemisia maritima var. stechmanniana ). Otros se refieren a A. cina o A. chamaemelifolia como especies derivadas. [2] [3] [4] [5]
La determinación de la estructura de la santonina fue objeto de un intenso trabajo inicial. [6] [7] [8] El fotoproducto inicial obtenido de la santonina es la lumisantonina. [9] En este reordenamiento , el grupo carbonilo C-3 se mueve a C-2, el metilo C-4 se mueve a C-1 y el carbono C-10 se invierte.
La santonina paraliza a los gusanos parásitos ( helmintos ), lo que les permite salir del cuerpo. La santonina tiene el efecto de paralizar el extremo anterior (delantero) del gusano, mientras que tiene un efecto estimulante en el extremo posterior, dependiendo de la concentración. Debido a esto, el gusano no puede coordinarse y pierde su capacidad de mantener su posición en el huésped. [10] Al usar un purgante, el gusano puede ser expulsado fácilmente. Los experimentos en la década de 1880 mostraron que incluso después de 40 horas, la santonina no tenía un efecto letal sobre los gusanos redondos usando una solución saturada en álcali diluido. [11]
La santonina figuraba anteriormente en la farmacopea estadounidense y británica, pero ha dejado de utilizarse con el desarrollo de ascaricidas más seguros y ya no está registrada como medicamento en la mayoría de los países. [12]
La santonina se puede convertir en ácido santónico (C 15 H 20 O 4 ) a través de hidrólisis catalizada por base seguida de un proceso de reordenamiento de varios pasos. [13]
La santonina se disuelve en álcalis con formación de sales de este ácido carboxílico . La santonina, en solución de ácido acético , cuando se expone a la luz solar durante aproximadamente un mes, se convierte en ácido fotosantónico (incoloro) (C 15 H 22 O 5 ) que generalmente se considera menos tóxico . El éster etílico de este último se obtiene cuando una solución alcohólica de santonina se expone a la luz solar (Sestini). Se desarrolla una coloración amarilla al exponer la santonina a la luz. La santonina es ópticamente levógira .
La biosíntesis completa de la α-santonina no ha sido dilucidada, pero la α-santonina tiene mucha similitud con la partenólida . La biosíntesis propuesta comienza con la ciclización del farnesil difosfato (FPP) a (+)- germacreno A por una sesquiterpeno sintasa. La (+)- germacreno A hidroxilasa luego hidroxila la cadena lateral del isopropenilo. La oxidación del germacratrien-12-ol a ácido germacratrien-12-oico a través del intermediario germacratrien-12-al es realizada por la(s) deshidrogenasa(s) dependiente(s) de NADP + . Luego, el ácido germacratrien-12-oico se hidroxila en C6, seguida posteriormente por lactonización formando (+)-costunólida. [14]
Se propuso que el metileno de (+)-Costunolide se reduce antes del cierre del segundo anillo. El sistema de anillo decalina bicíclico se forma a través del catión eudesmil seguido de hidroxilación en C1. Una oxidación posterior en C3 forma el β-cetohidroxilo que, tras la eliminación de H 2 O, completa la vía biosintética propuesta de la α-santonina. [15]
La química de la α-santonina tras la exposición a la luz solar tiene la distinción de ser la primera reacción fotoquímica orgánica de la que se informa. Trommsdorff informó en 1834 que los cristales de α-santonina se volvían amarillos al exponerse a la luz solar antes de "explotar". [16] El producto de esta reacción en fase sólida fue identificado por Matsuura en 1968 como el producto de la fotorreordenación, seguida de una reacción de Diels-Alder controlada por red y una [2+2]-fotocicloadición. [17] Por otro lado, la exposición a la luz en la fase de solución da como resultado la formación de productos de reordenamiento esquelético monomérico. El mecanismo de la fotodimerización se ha investigado en detalle. [18]
La santonina fue desarrollada en la década de 1830 por químicos alemanes extrayendo la sustancia química de Artemisia cina , una planta de Turkmenistán . En esa época, la artemisia se usaba a menudo como remedio antihelmíntico y, como planta perenne, era muy accesible. Un remedio común en esa época utilizaba una infusión de 5 a 10 g de hierba en 500 ml de agua. Se podía utilizar aceite de ricino para ayudar al proceso de expulsión. Se informó que en 1843 se comercializaban en Alemania pastillas de caramelo que contenían santonina.
La santonina se utilizó desde mediados del siglo XIX hasta la década de 1950 como antihelmíntico , generalmente administrado con un purgante. La santonina se utilizó en el tratamiento de la infestación por el gusano redondo Ascaris lumbricoides y en las parasitosis por áscaris en general (incluida la parasitosis por oxiuros ). Es ineficaz en el tratamiento de la infestación por tenia .
La santonina se utilizaba a menudo como ingrediente principal en remedios patentados para las lombrices intestinales. Se vendía en numerosas formulaciones con distintos grados de eficacia, como pastillas, polvos, jarabes y tónicos contra las lombrices. [19]
Un funcionario de la Compañía Comercial Oriental y Rusa informó que durante 1926, los fabricantes japoneses mezclaban santonina en casi todos los pasteles, confites y tónicos como parte de un esfuerzo patrocinado por el gobierno para erradicar los parásitos intestinales; Japón en ese momento importaba cinco toneladas de santonina de Rusia anualmente. [20]
La Encyclopædia Britannica (1911) señala que la dosis típica era de 2 a 5 gramos. (Esta era una dosis total ; muchos regímenes exigían tres dosis diarias durante tres días, y el régimen de "tres cucharaditas tres veces al día durante tres días" era típico alrededor de la década de 1950, cuando el uso de santonina estaba empezando a disminuir; las dosis reales por dosis estaban más cerca de los 20-30 miligramos por dosis de adulto en un "régimen típico de los años 50", pero las dosis "de una sola toma" de santonina (especialmente mediante supositorios) eran comunes a fines del siglo XIX y principios del siglo XX). La única preparación británica registrada anteriormente (a partir de 1911) era el "trochiscus santonini" (pastilla de santonina), pero la preparación "sodii santoninas" (soda de santonina) también figuraba anteriormente como preparación oficial en la Farmacopea de los EE. UU. Las preparaciones comerciales que contenían santonina (que generalmente también contenían un laxante purgante) también aparecieron en los formularios de medicamentos de los Estados Unidos hasta la década de 1950; la Modern Drug Encyclopedia and Therapeutic Index de 1955 incluía Lumbricide (producido por Massengill) y una preparación genérica de santonina fabricada por Winthrop-Stearns (ahora Winthrop-Sanofi).
La santonina también se utilizó en menor medida para tratar la atonía de la vejiga. Este uso se fue abandonando en gran medida a principios del siglo XX.
Las formas de dosificación de la santonina variaban; en los siglos XIX y XX, las pastillas o supositorios de santonina diseñados para el tratamiento de dosis única de la infestación por áscaris eran la forma típica de tratamiento, mientras que en la década de 1950 las dos preparaciones de santonina que quedaban en el mercado en los Estados Unidos eran medicamentos líquidos.
La santonina era un agente que (en comparación con los antihelmínticos más modernos ) era muy complicado de utilizar y entrañaba un riesgo bastante grave para el paciente. Casi todos los formularios y herbarios que enumeran la santonina o las plantas que la contienen enumeran el riesgo real de visión amarilla y de reacciones fatales; incluso pequeñas dosis de santonina causan trastornos de la visión, generalmente visión amarilla o quizás verde ( xantopsia o cromatopsia ). Incluso la Enciclopedia Británica señaló:
... Estos efectos suelen desaparecer en pocos días. Sin embargo, en dosis altas se producen efectos tóxicos , afasia , temblores musculares y convulsiones epileptiformes, y los trastornos de la visión pueden llegar a la ceguera total .
Más típica es la advertencia dada sobre los efectos secundarios de la santonina en King's American Dispensatory :
La santonina es un agente activo y, en dosis inadecuadas, es capaz de producir síntomas graves e incluso la muerte. Se dice que una dosis tan pequeña como 2 granos mató a un niño débil de 5 años, y 5 granos produjeron la muerte en aproximadamente media hora en un niño de la misma edad. Entre los efectos tóxicos se pueden mencionar dolor gástrico, palidez y frialdad de la superficie, seguido de calor y dolor de cabeza, temblores, mareos, dilatación pupilar, espasmos de los ojos, estertores, sudoración copiosa, hematuria, movimientos convulsivos, calambres tetánicos, estupor e insensibilidad. Ocasionalmente se han producido síntomas parecidos al cólera morbus y en todos los casos la orina presenta un tono característico amarillento o amarillo verdoso. Hemos observado convulsiones causadas por la administración de "pastillas contra lombrices". La muerte por santonina se debe a parálisis respiratoria, y la autopsia reveló en un caso un ventrículo derecho contraído y vacío, y alrededor de una onza de sangre líquida y negra en el corazón izquierdo, un duodeno inflamado y manchas inflamadas en el estómago (Kilner). . . . La santonina a menudo produce un efecto singular en la visión, haciendo que los objetos circundantes parezcan descoloridos, como si fueran amarillos o verdes, y ocasionalmente azules o rojos; también imparte un color amarillo o verde a la orina, y un color púrpura rojizo si ese fluido es alcalino. El profesor Giovanni fue llevado a creer que el aparente color amarillo de los objetos observados por el ojo, cuando estaban bajo la influencia de la santonina, no dependía de una acción electiva sobre los nervios ópticos, sino más bien del color amarillo que la droga misma toma cuando se expone al aire. La santonina coloreada por el aire no produce este efecto, que solo sigue al artículo blanco. El aire da el color amarillo a la santonina, a la orina que la contiene y al suero de la sangre cuando se extrae de una vena y, según Giovanni, es debido a su acción directa sobre el humor acuoso, donde es transportada por absorción, que los objetos presentan este color. Sin embargo, la opinión que se sostiene actualmente es la de Rose , que sostiene que el suero alcalino disuelve la santonina, que luego actúa sobre los centros de perspectiva del cerebro, produciendo la cromatopsia o xantopsia.
Al menos un herbolario moderno también ha observado estos mismos efectos secundarios graves de la santonina.
Incluso si no fuera por el hecho de que la santonina es uno de los antihelmínticos a base de hierbas más tóxicos , la desparasitación con santonina es complicada en comparación con los antihelmínticos más modernos. Por lo general, la santonina debe tomarse en ayunas completas (tanto antes como después de tomar el medicamento) para regímenes de "dosis única" o con el estómago lleno y evitando todas las grasas y aceites de la dieta durante 2 o 3 días antes del tratamiento, así como durante el tratamiento y 2 o 3 días después (debido a que la santonina es liposoluble y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios); después de un tratamiento con santonina, se debe administrar un purgante para limpiar el cuerpo de los gusanos muertos. (Las dos preparaciones de santonina registradas restantes en los Estados Unidos en 1955 eran de hecho combinaciones de santonina y purgante; Lumbricide contenía santonina y sena (entre otros ingredientes) y la preparación genérica de Winthrop-Stearns era un fármaco combinado de santonina y cáscara sagrada).
Debido a los graves efectos secundarios (incluso cuando se utiliza según las indicaciones), la necesidad de un purgante y el desarrollo de muchos fármacos antiparasitarios más seguros, la santonina ha caído en desuso en gran medida. Por lo general, el mebendazol y el pamoato de pirantel se utilizan en la práctica de la farmacopea moderna donde antes se utilizaba la santonina; incluso las guías sobre medicina holística recomiendan encarecidamente evitar el uso de la santonina debido a sus graves y ocasionalmente fatales efectos secundarios y la disponibilidad de antihelmínticos mucho más seguros [1]. La Directiva 65/65 del Consejo de la Comunidad Económica Europea (CEE) (con respecto a los productos farmacéuticos y las preparaciones naturopáticas) ha dictaminado oficialmente que las preparaciones de santonina tienen una relación riesgo-beneficio "inaceptable" y las preparaciones que contienen santonina ya no son elegibles para el registro en los países de la UE [2].
Aunque la absenta es ciertamente más famosa por su contenido de tuyona , [21] el licor también contiene pequeñas cantidades de santonina [ cita requerida ] . Algunas partes han especulado que el arte impresionista, en particular, la obra de arte de Van Gogh, puede haber estado inspirado no por la tuyona y sus presuntos efectos psicotrópicos, sino por la "visión amarilla" o xantopsia , que es un efecto secundario conocido de la santonina. Sin embargo, esto ha sido cuestionado, sobre todo por Arnold y Loftus (1991), quienes han señalado que el contenido de santonina habría sido insuficiente para causar xantopsia.
Este artículo incorpora texto de una publicación que ahora es de dominio público : Chisholm, Hugh , ed. (1911). "Santonin". Encyclopædia Britannica . Vol. 24 (11.ª ed.). Cambridge University Press. pág. 195.
