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Receptor AXL tirosina quinasa

El receptor de tirosina-proteína quinasa UFO es una proteína que en humanos está codificada por el gen AXL . [5] [6] El gen fue inicialmente designado como OVNI, en alusión a la función no identificada de esta proteína. [7] Sin embargo, en los años transcurridos desde su descubrimiento, la investigación sobre el perfil y el mecanismo de expresión de AXL lo ha convertido en un objetivo cada vez más atractivo, especialmente para la terapia contra el cáncer. En los últimos años, AXL se ha convertido en un facilitador clave del escape inmunológico y la resistencia a los medicamentos por parte de las células cancerosas, lo que conduce a cánceres agresivos y metastásicos. [8]

AXL es un receptor de tirosina quinasa de la superficie celular, parte de la familia de quinasas TAM, incluidas TYRO3 y MERTK. [9]

Estructura de genes y proteínas.

El gen Axl se conserva evolutivamente entre especies de vertebrados. Este gen tiene dos variantes de transcripción diferentes empalmadas alternativamente. [6]

La proteína codificada por este gen es miembro de la subfamilia del receptor tirosina quinasa . Aunque es similar a otros receptores tirosina quinasas, la proteína Axl representa una estructura única de la región extracelular que yuxtapone repeticiones IgL y FNIII . [6]

La proteína AXL se caracteriza por una estructura extracelular que consta de dos repeticiones similares a fibronectina tipo 3 y dos repeticiones similares a inmunoglobulinas junto con su dominio tirosina quinasa intracelular.

AXL está muy cerca del oncogén BCL3 , que se encuentra en 19q13.1-q13.2. [6]

Función

El receptor AXL transduce señales de la matriz extracelular al citoplasma uniéndose a factores de crecimiento como el gen 6 ( GAS6 ) específico de detención del crecimiento de la proteína dependiente de la vitamina K. Interviene en la estimulación de la proliferación , migración , diferenciación y supervivencia celular . La activación de Axl conduce a la aotufosforilación de su intracelular. La escisión proteolítica del dominio extracelular de AXL por las metaloproteinasas ADAM10 y ADAM17 puede regular negativamente esta actividad de señalización. [10]

Las vías de señalización activadas aguas abajo de AXL incluyen PI3K-AKT-mTOR, MEKERK, NF-κB y JAK/STAT. [11]

Este receptor también puede mediar en la agregación celular mediante unión homófila. [6]

La proteína AXL se expresa en tejidos normales, particularmente en el estroma de la médula ósea y las células mieloides, y en las células tumorales y la vasculatura tumoral. [12] [13] En el cáncer, AXL se expresa en las células tumorales, así como en las células inmunitarias adyacentes, incluidas las células dendríticas , los macrófagos y las células NK .

Axl es un inhibidor de la respuesta inmune innata . La función del AXL activado en los tejidos normales incluye la eliminación eficiente del material apoptótico y la amortiguación de las respuestas inflamatorias dependientes de TLR y la actividad de las células asesinas naturales. [14]

AXL es un supuesto impulsor de diversos procesos celulares que son críticos para el desarrollo, crecimiento y propagación de tumores, incluida la proliferación, la invasividad y la migración, la transición epitelial a mesenquimatosa , la potencia, la angiogénesis y la modulación inmune. [11] AXL ha sido implicado como un factor de cáncer y se correlaciona con una mala supervivencia en numerosos tumores agresivos, incluido el cáncer de mama triple negativo (TNBC), la leucemia mieloide aguda (AML), el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de páncreas. y cáncer de ovario, entre otros. [15]

Significación clínica

Axl fue aislado por primera vez en 1988 e identificado como un oncogén en un análisis de genes transformadores en pacientes con leucemia mielógena crónica , que progresó hasta convertirse en una "crisis blástica". [16] Desde entonces, el aumento de la expresión de AXL se ha asociado con numerosos cánceres, incluido el cáncer de pulmón , el cáncer de mama , el cáncer de páncreas , el cáncer de ovario , el cáncer de colon y el melanoma , entre otros, y se ha demostrado que tiene una fuerte correlación con malos resultados de supervivencia. [13]

Se ha demostrado que AXL es un factor clave de la resistencia a los medicamentos para terapias dirigidas, inmunoterapias y quimioterapia en varios modelos animales. Según el conocimiento actual sobre el papel de AXL en la resistencia a la terapia, los estudios futuros ayudarán a determinar si AXL tiene una aplicación traslacional como biomarcador para predecir la respuesta terapéutica a fármacos establecidos.

Recientemente, se ha implicado al AXL en enfermedades fibróticas crónicas en varios órganos, incluido el hígado. [17]

AXL también desempeña un papel importante en la infección por el virus Zika y el SARS-CoV-2 , permitiendo la entrada del virus en las células huésped. [18] [19] Se sabe que este fenómeno depende de la fosfatidilserina incorporada en la envoltura viral durante la salida, que luego se une a AXL a través del adaptador GAS6. AXL media la internalización en el endosoma del cual estos virus escapan e inician la replicación.

Como objetivo de drogas

Los estudios han demostrado que la caída de AXL conduce a una regulación negativa de los factores de transcripción necesarios para la EMT , incluidos Slug, Twist y Zeb1, y a una mayor expresión de E-cadherina. [20]

Estudios clínicos

Cáncer

Varios medicamentos clasificados como "inhibidores de AXL" han entrado en ensayos clínicos; sin embargo, muchos se dirigen a múltiples receptores de quinasa además de AXL. El inhibidor selectivo de AXL más avanzado es bemcentinib (BGB324 o R428), una pequeña molécula oral que actualmente se encuentra en múltiples ensayos clínicos de fase II para NSCLC, TNBC, AML y melanoma. Bemcentinib se está investigando como monoterapia y como terapia combinada con terapias dirigidas, inmunoterapias y quimioterapia existentes y emergentes.

Actualmente se encuentran en desarrollo preclínico un anticuerpo monoclonal dirigido a AXL (YW327.6S2) y un receptor señuelo de AXL (GL2I.T). Además, se espera que un inhibidor oral de AXL (TP-0903) entre en el ensayo clínico de fase 1 en noviembre de 2016 (en tumores sólidos avanzados: NCT02729298).

Astellas Pharma está probando actualmente gilteritinib (ASP2215), un inhibidor dual de la tirosina quinasa FLT3 -AXL en la leucemia mieloide aguda (LMA). En 2017, gilteritinib obtuvo el estatus de medicamento huérfano de la FDA para la leucemia mieloide aguda. [21]

Estos medicamentos aprobados y los ensayos clínicos en curso y pendientes resaltan la seguridad y eficacia potencialmente amplia de la inhibición de AXL. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor tirosina quinasa AXL interactúa con TENC1 . [22] Además, interactúa con CBL, GRB2, LCK, NCK2, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PLCG1, SOCS1 y TNS2. [23]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000167601 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000002602 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ O'Bryan JP, Frye RA, Cogswell PC, Neubauer A, Kitch B, Prokop C, et al. (octubre de 1991). "axl, un gen transformador aislado de células primarias de leucemia mieloide humana, codifica un nuevo receptor tirosina quinasa". Biología Molecular y Celular . 11 (10): 5016–31. doi :10.1128/mcb.11.10.5016. PMC 361494 . PMID  1656220. 
  6. ^ abcde "Entrez Gene: tirosina quinasa del receptor AXL AXL".
  7. ^ Janssen JW, Schulz AS, Steenvoorden AC, Schmidberger M, Strehl S, Ambros PF y col. (1991). "Un nuevo supuesto receptor de tirosina quinasa con potencial oncogénico". Oncogén . 6 (11): 2113–20. PMID  1834974.
  8. ^ Davidsen KT, Haaland GS, Lie MK, Lorens JB, Engelsen AS (2017). "El papel de la tirosina quinasa del receptor Axl en la plasticidad de las células tumorales y la resistencia a la terapia". En Akslen L, Watnick R (eds.). Biomarcadores del microambiente tumoral . Cham: Springer. págs. 351–376. ISBN 978-3-319-39147-2.
  9. ^ Miao YR, Rankin EB, Giaccia AJ (marzo de 2024). "Dirección terapéutica de la familia de receptores TAM funcionalmente esquiva". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de medicamento . 23 (3): 201–217. doi :10.1038/s41573-023-00846-8. PMID  38092952.
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Otras lecturas

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