Proteína reguladora de señales alfa

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La proteína reguladora de señal α (SIRPα) es una glicoproteína de membrana reguladora de la familia SIRP expresada principalmente por células mieloides y también por células madre ^{[ cita requerida ]} o neuronas.

SIRPα actúa como receptor inhibidor e interactúa con una proteína transmembrana ampliamente expresada CD47 también llamada la señal "no me comas". Esta interacción controla negativamente la función efectora de las células inmunes innatas como la fagocitosis de la célula huésped . SIRPα se difunde lateralmente en la membrana del macrófago y se acumula en una sinapsis fagocítica para unirse a CD47 y señalizar "a sí mismo", lo que inhibe el proceso intensivo del citoesqueleto de fagocitosis por parte del macrófago. ^[5] Esto es análogo a las señales propias proporcionadas por las moléculas MHC de clase I a las células NK a través de receptores similares a Ig o Ly49 . ^{[6] [7]} NB. La proteína que se muestra a la derecha es CD47, no SIRP α.

Estructura

La región citoplasmática de SIRPα está altamente conservada entre ratas, ratones y humanos. La región citoplasmática contiene una serie de residuos de tirosina , que probablemente actúan como ITIM . Tras la ligación de CD47, SIRPα se fosforila y recluta fosfatasas como SHP1 y SHP2 . ^[8] La región extracelular contiene tres dominios de la superfamilia de inmunoglobulinas : un dominio de IgSF de conjunto V y dos dominios de IgSF de conjunto C1 . SIRP β y γ tienen una estructura extracelular similar pero diferentes regiones citoplasmáticas que dan tipos contrastantes de señales. Los polimorfismos de SIRP α se encuentran en el dominio de conjunto V de IgSF de unión al ligando , pero no afectan la unión del ligando. Una idea es que el polimorfismo es importante para proteger al receptor de la unión de patógenos. ^{[6] [9]}

Ligandos

SIRPα reconoce CD47 , una señal antifagocítica que distingue a las células vivas de las células moribundas. CD47 tiene un único dominio extracelular similar a Ig y cinco regiones que atraviesan la membrana. La interacción entre SIRPα y CD47 puede modificarse por endocitosis o escisión del receptor, o interacción con proteínas surfactantes . Las proteínas surfactantes A y D son ligandos solubles, altamente expresados ​​en los pulmones, que se unen a la misma región de SIRPα que CD47 y, por lo tanto, pueden bloquear competitivamente la unión. ^{[9] [10]}

Señalización

El dominio extracelular de SIRP α se une a CD47 y transmite señales intracelulares a través de su dominio citoplasmático. La unión de CD47 está mediada a través del dominio tipo V NH2-terminal de SIRP α. La región citoplasmática contiene cuatro ITIM que se fosforilan después de la unión del ligando. La fosforilación media la activación de la tirosina quinasa SHP2 . Se ha demostrado que SIRP α se une también a la fosfatasa SHP1 , la proteína adaptadora SCAP2 y la proteína de unión a FYN . El reclutamiento de fosfatasas SHP a la membrana conduce a la inhibición de la acumulación de miosina en la superficie celular y da como resultado la inhibición de la fagocitosis . ^{[9] [10]}

Cáncer

Las células cancerosas expresan en gran medida CD47 , que activa la SIRP α e inhibe la destrucción mediada por macrófagos . En un estudio, diseñaron variantes de alta afinidad de SIRP α que antagonizaban la CD47 en las células cancerosas y causaban un aumento de la fagocitosis de las células cancerosas. ^[11] Otro estudio (en ratones) descubrió que los anticuerpos anti-SIRPα ayudaban a los macrófagos a reducir el crecimiento y la metástasis del cáncer, solos y en sinergia con otros tratamientos contra el cáncer. ^{[12] [13]}

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198053 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037902 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Tsai RK, Discher DE (2008). "Inhibición de la autoingestión mediante la desactivación de la miosina II en la sinapsis fagocítica entre células humanas". J Cell Biol . 180 (5): 988–1003. doi :10.1083/jcb.200708043. PMC 2265407 . PMID  18332220. 
6. Barclay AN (2009). "Interacción y función de la proteína reguladora de señales alfa (SIRPalpha)/CD47". Curr Opin Immunol . 21 (1): 47–52. doi :10.1016/j.coi.2009.01.008. PMC 3128989 . PMID  19223164. 
7. Stefanidakis M, Newton G, Lee WY, Parkos CA, Luscinskas FW (2008). "La interacción del CD47 endotelial con SIRPgamma es necesaria para la migración transendotelial de células T humanas en condiciones de flujo de corte in vitro". Blood . 112 (4): 1280–9. doi :10.1182/blood-2008-01-134429. PMC 2515120 . PMID  18524990. 
8. Okazawa H, Motegi Si, Ohyama N, Ohnishi H, Tomizawa T, Kaneko Y, Oldenborg PA, Ishikawa O, Matozaki T (15 de febrero de 2005). "Regulación negativa de la fagocitosis en macrófagos por el sistema CD47-SHPS-1". Revista de Inmunología . 174 (4): 2004–2011. doi : 10.4049/jimmunol.174.4.2004 . ISSN  0022-1767. PMID  15699129.
9. Barclay AN, Brown MH (2006). "La familia de receptores SIRP y la regulación inmunitaria". Nat Rev Immunol . 6 (6): 457–64. doi :10.1038/nri1859. PMID  16691243. S2CID  7915923.
10. van Beek EM, Cochrane F, Barclay AN, van den Berg TK (2005). "Proteínas reguladoras de señales en el sistema inmunológico". J Immunol . 175 (12): 7781–7. doi : 10.4049/jimmunol.175.12.7781 . PMID  16339510.
11. Weiskopf K, Ring AM, Ho CC, Volkmer JP, Levin AM, Volkmer AK, et al. (2013). "Variantes de SIRPα diseñadas como adyuvantes inmunoterapéuticos para anticuerpos contra el cáncer". Science . 341 (6141): 88–91. Bibcode :2013Sci...341...88W. doi :10.1126/science.1238856. PMC 3810306 . PMID  23722425. 
12. Un posible nuevo tratamiento contra el cáncer activa las células que engullen el cáncer. Febrero de 2017
13. Yanagita T (2017). "Anticuerpos anti-SIRPα como una nueva herramienta potencial para la inmunoterapia del cáncer". JCI Insight . 2 (1): e89140. doi :10.1172/jci.insight.89140. PMC 5214103 . PMID  28097229. 

Lectura adicional

• Oldenborg PA (2013). "CD47: una glucoproteína de la superficie celular que regula múltiples funciones de las células hematopoyéticas en la salud y la enfermedad". ISRN Hematol . 2013 : 614619. doi : 10.1155/2013/614619 . PMC  3564380 . PMID  23401787.
• Yamauchi T, Takenaka K, Urata S, et al. (2013). "& Akashi, K. (2013). Sirpa polimórfica es el determinante genético para que las líneas de ratones basadas en NOD logren un injerto de células humanas eficiente". Blood . 121 (8): 1316–1325. doi : 10.1182/blood-2012-06-440354 . PMID  23293079.
• Oldenborg PA (2004). "El papel del CD47 en las células eritroides y en la autoinmunidad". Leuk. Lymphoma . 45 (7): 1319–27. doi :10.1080/1042819042000201989. PMID  15359629. S2CID  12642148.
• Margolis RL, Breschel TS, Li SH, et al. (1996). "Caracterización de clones de ADNc que contienen repeticiones de trinucleótidos CCA derivadas del cerebro humano". Somat. Cell Mol. Genet . 21 (4): 279–84. doi :10.1007/BF02255782. PMID  8525433. S2CID  22174220.
• Ohnishi H, Kubota M, Ohtake A, et al. (1996). "Activación de la fosfatasa de proteína tirosina SH-PTP2 por un motivo de activación basado en tirosina de una nueva molécula cerebral". J. Biol. Chem . 271 (41): 25569–74. doi : 10.1074/jbc.271.41.25569 . PMID  8810330.
• Fujioka Y, Matozaki T, Noguchi T, et al. (1997). "Una nueva glicoproteína de membrana, SHPS-1, que se une a la proteína tirosina fosfatasa SHP-2 que contiene el dominio SH2 en respuesta a mitógenos y adhesión celular". Mol. Cell. Biol . 16 (12): 6887–99. doi :10.1128/MCB.16.12.6887. PMC  231692. PMID  8943344 .
• Sano S, Ohnishi H, Omori A, et al. (1997). "BIT, una molécula similar a un receptor de antígenos inmunitarios en el cerebro". FEBS Lett . 411 (2–3): 327–34. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00724-2 . PMID  9271230. S2CID  39554802.
• Brooke GP, Parsons KR, Howard CJ (1998). "Clonación de dos miembros de la familia SIRP alfa de proteínas de unión a la fosfatasa de la proteína tirosina en el ganado que se expresan en monocitos y una subpoblación de células dendríticas y que median la unión a las células T CD4". Eur. J. Immunol . 28 (1): 1–11. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199801)28:01<1::AID-IMMU1>3.0.CO;2-V . PMID  9485180.
• Timms JF, Carlberg K, Gu H, et al. (1998). "Identificación de las principales proteínas de unión y sustratos para la proteína tirosina fosfatasa SHP-1 que contiene SH2 en macrófagos". Mol. Cell. Biol . 18 (7): 3838–50. doi :10.1128/mcb.18.7.3838. PMC  108968. PMID  9632768 .
• Veillette A, Thibaudeau E, Latour S (1998). "Alta expresión del receptor inhibidor SHPS-1 y su asociación con la proteína tirosina fosfatasa SHP-1 en macrófagos". J. Biol. Chem . 273 (35): 22719–28. doi : 10.1074/jbc.273.35.22719 . PMID  9712903.
• Jiang P, Lagenaur CF, Narayanan V (1999). "La proteína asociada a integrina es un ligando para la molécula de adhesión neuronal P84". J. Biol. Chem . 274 (2): 559–62. doi : 10.1074/jbc.274.2.559 . PMID  9872987.
• Ohnishi H, Yamada M, Kubota M, et al. (1999). "Fosforilación de tirosina y asociación de BIT con SHP-2 inducida por neurotrofinas". J. Neurochem . 72 (4): 1402–8. doi : 10.1046/j.1471-4159.1999.721402.x . PMID:  10098842. S2CID  : 83600875.
• Timms JF, Swanson KD, Marie-Cardine A, et al. (1999). "SHPS-1 es un andamiaje para ensamblar complejos multiproteicos distintos regulados por adhesión en macrófagos". Curr. Biol . 9 (16): 927–30. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80401-1 . PMID:  10469599. S2CID  : 16056124.
• Seiffert M, Cant C, Chen Z, et al. (1999). "La proteína reguladora de señales humana se expresa en células mieloides normales, pero no en subconjuntos de células leucémicas, y media la adhesión celular que involucra a su contrarreceptor CD47". Blood . 94 (11): 3633–43. doi :10.1182/blood.V94.11.3633. PMID  10572074. S2CID  11033417.
• Sano S, Ohnishi H, Kubota M (2000). "Estructura genética de BIT/SHPS-1 de ratón". Biochem. J . 344 (3): 667–75. doi :10.1042/0264-6021:3440667. PMC  1220688 . PMID  10585853.
• Yang J, Cheng Z, Niu T, et al. (2000). "Base estructural para la especificidad del sustrato de la proteína tirosina fosfatasa SHP-1". J. Biol. Chem . 275 (6): 4066–71. doi : 10.1074/jbc.275.6.4066 . PMID  10660565.
• Stofega MR, Argetsinger LS, Wang H, et al. (2000). "Regulación negativa de la señalización del receptor de la hormona del crecimiento/JAK2 por la proteína reguladora de la señal alfa". J. Biol. Chem . 275 (36): 28222–9. doi : 10.1074/jbc.M004238200 . PMID  10842184.
• Wu CJ, Chen Z, Ullrich A, et al. (2000). "Inhibición de la señalización de la fosfoinosítido-3-OH quinasa (PI3-K) mediada por EGFR y del fenotipo del glioblastoma por proteínas reguladoras de la señal (SIRP)". Oncogene . 19 (35): 3999–4010. doi :10.1038/sj.onc.1203748. PMID  10962556. S2CID  9020984.
• Latour S, Tanaka H, ​​Demeure C, et al. (2001). "Regulación negativa bidireccional de células T y dendríticas humanas por CD47 y su proteína alfa reguladora de señal del receptor cognado: regulación negativa de la respuesta de IL-12 e inhibición de la activación de células dendríticas". J. Immunol . 167 (5): 2547–54. doi : 10.4049/jimmunol.167.5.2547 . PMID  11509594.
• Deloukas P, Matthews LH, Ashurst J, et al. (2002). "La secuencia de ADN y análisis comparativo del cromosoma humano 20". Nature . 414 (6866): 865–71. Bibcode :2001Natur.414..865D. doi : 10.1038/414865a . PMID  11780052.

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