La neurotensina es un neuropéptido de 13 aminoácidos que está implicado en la regulación de la hormona luteinizante y la liberación de prolactina y tiene una interacción significativa con el sistema dopaminérgico . La neurotensina se aisló por primera vez a partir de extractos de hipotálamo bovino basándose en su capacidad para provocar una vasodilatación visible en las regiones cutáneas expuestas de ratas anestesiadas. [1]
La neurotensina se distribuye por todo el sistema nervioso central, con niveles más altos en el hipotálamo , la amígdala y el núcleo accumbens . Induce una variedad de efectos, que incluyen analgesia, hipotermia y aumento de la actividad locomotora. También participa en la regulación de las vías de la dopamina. En la periferia, la neurotensina se encuentra en las células enteroendocrinas del intestino delgado, donde conduce a la secreción y la contracción del músculo liso . [2]
La neurotensina comparte una similitud de secuencia significativa en sus 6 aminoácidos C-terminales con varios otros neuropéptidos, incluida la neuromedina N (que se deriva del mismo precursor). Esta región C-terminal es responsable de toda la actividad biológica , y la porción N-terminal tiene un papel modulador. El precursor de neurotensina/neuromedina N también se puede procesar para producir péptidos grandes de 125 a 138 aminoácidos con la secuencia de neurotensina o neuromedina N en su extremo C terminal. Estos péptidos grandes parecen ser menos potentes que sus homólogos más pequeños, pero también son menos sensibles a la degradación y pueden representar activadores endógenos y duraderos en diversas situaciones fisiopatológicas.
Se determinó que la secuencia de la neurotensina bovina era piroGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH. [3] La neurotensina se sintetiza como parte de una proteína precursora de 169 o 170 aminoácidos que también contiene el neuropéptido relacionado neuromedina N. [4] [5] Los dominios codificantes de péptidos están ubicados en tándem cerca del extremo carboxilo terminal del precursor y están unidos y separados por sitios de procesamiento de aminoácidos básicos emparejados (lisina-arginina).
La neurotensina es un potente mitógeno para el cáncer colorrectal . [6]
La neurotensina ha sido implicada en la modulación de la señalización de la dopamina y produce un espectro de efectos farmacológicos similares a los de los fármacos antipsicóticos , lo que lleva a sugerir que la neurotensina puede ser un neuroléptico endógeno . Los ratones con deficiencia de neurotensina muestran defectos en las respuestas a varios fármacos antipsicóticos, lo que coincide con la idea de que la señalización de la neurotensina es un componente clave que subyace a al menos algunas acciones de los fármacos antipsicóticos. [7] Estos ratones exhiben defectos modestos en la inhibición prepulso (PPI) del reflejo de sobresalto , un modelo que se ha utilizado ampliamente para investigar la acción de los fármacos antipsicóticos en animales. La administración de fármacos antipsicóticos aumenta el IBP en determinadas condiciones. Las comparaciones entre ratones normales y con deficiencia de neurotensina revelaron diferencias sorprendentes en la capacidad de diferentes fármacos antipsicóticos para aumentar los IBP. Mientras que el fármaco antipsicótico atípico clozapina aumentaba el PPI normalmente en ratones con deficiencia de neurotensina, el antipsicótico convencional haloperidol y el antipsicótico atípico más nuevo quetiapina eran ineficaces en estos ratones, en contraste con los ratones normales donde estos fármacos aumentaban significativamente el PPI. Estos resultados sugieren que ciertos fármacos antipsicóticos requieren neurotensina para al menos algunos de sus efectos. Los ratones con deficiencia de neurotensina también muestran defectos en la activación del cuerpo estriado después de la administración de haloperidol, pero no de clozapina , en comparación con los ratones normales de tipo salvaje, lo que indica que se requiere neurotensina estriado para todo el espectro de respuestas neuronales a un subconjunto de fármacos antipsicóticos. [8]
La neurotensina es un neuropéptido endógeno implicado en la termorregulación que puede inducir hipotermia y neuroprotección en modelos experimentales de isquemia cerebral . [9]
Se ha demostrado que la expresión del gen de la neurotensina está modulada por el estrógeno tanto en cultivos de células de neuroblastoma humano SK-N-SH como en ratones a través de interacciones con la señalización del AMP cíclico (AMPc). Específicamente, el estrógeno aumentó la actividad del AMPc y la fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc en células de neuroblastoma antes de la inducción de la transcripción del gen de la neurotensina . Además, la transcripción del gen de la neurotensina se bloqueó en ratones knock-out que carecían de la subunidad RIIβ de la holoenzima de la proteína quinasa A. Estos hallazgos pueden indicar mecanismos de señalización cruzada en la actividad hormonal cerebral y la expresión de genes relacionados con hormonas. [10] Otros cambios relacionados con las hormonas sexuales en la expresión de neurotensina se han asociado con la actividad en el área preóptica . En ratas hembra, se demostró que la expresión de neurotensina era máxima en el área preóptica medial (mPOA) durante la fase de proestro del ciclo estral . [11]
Se ha observado una expresión alterada de genes de neurotensina y de genes de receptores de neurotensina en ratones hembra posparto. Mientras que el ARNm del receptor 1 de neurotensina (Ntsr1) en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) se redujo, se demostró que la neurotensina, pero no el ARNm de neurotensina, era mayor en el PVN. El ARNm de neurotensina, así como el propio péptido, también se expresaron en mayor medida en el área preóptica medial (mPOA). Estos patrones de expresión no se mostraron en el grupo de control de mujeres vírgenes y se alinean con otras investigaciones que implican la variación de la expresión del gen de la neurotensina en la regulación de las conductas maternas. [12]
Otros patrones de expresión de neurotensina relacionados con el área preóptica medial muestran relación con la modulación de la recompensa social. El análisis de las neuronas marcadas con el gen de la neurotensina reveló que las proyecciones neuronales que contienen neurotensina desde el mPOA al área tegmental ventral (VTA) en ratones se asociaron con la codificación de señales de olor así como con la atracción social, lo que implica aún más a la neurotensina en funciones hormonales y de recompensa. señalización. [13]
La neurotensina también ha sido implicada en los procesos de aprendizaje. Un estudio que examinó el desarrollo del canto en pinzones cebra machos mostró variaciones en la expresión del gen de la neurotensina y del receptor de neurotensina en diferentes etapas del desarrollo del canto. La etapa inicial de transición entre los períodos sensorial y sensoriomotor estuvo marcada por disminuciones en la expresión del ARNm de la neurotensina y del receptor de neurotensina, lo que puede indicar un papel de la neurotensina en el inicio del aprendizaje sensoriomotor. Durante la etapa de subcanción sensoriomotora, la expresión del gen de la neurotensina y la expresión del gen del receptor de neurotensina 1 (Ntsr1) exhibieron patrones de expresión complementarios en regiones del cerebro relacionadas con la canción, lo que puede indicar cambios en las respuestas neuronales a la neurotensina a lo largo del desarrollo. [14]
La neurotensina también desempeña un papel en los tejidos periféricos fuera del sistema nervioso, principalmente en el tracto gastrointestinal, y se ha implicado en el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que la metilación del promotor del ADN es un regulador importante en la expresión de los genes del receptor 1 y 2 de neurotensina en células de cáncer colorrectal. Además, la eliminación del gen NTSR1 y el tratamiento con un antagonista de NTSR1 inhibieron la proliferación y migración de células de cáncer colorrectal. [15] Los leiomiomas o tumores fibromas en el tejido uterino también se han asociado con una mayor expresión de neurotensina y NTSR1. [dieciséis]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )