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Microdiálisis

Sondas de microdiálisis fabricadas por CMA Microdialysis AB, Kista, Suecia

La microdiálisis es una técnica de muestreo mínimamente invasiva que se utiliza para la medición continua de concentraciones de analitos libres, no unidos, en el líquido extracelular de prácticamente cualquier tejido. Los analitos pueden incluir moléculas endógenas (por ejemplo, neurotransmisores , hormonas , glucosa , etc.) para evaluar sus funciones bioquímicas en el cuerpo, o compuestos exógenos (por ejemplo, productos farmacéuticos ) para determinar su distribución dentro del cuerpo. La técnica de microdiálisis requiere la inserción de un pequeño catéter de microdiálisis (también conocido como sonda de microdiálisis) en el tejido de interés. La sonda de microdiálisis está diseñada para imitar un capilar sanguíneo y consta de un eje con una membrana de fibra hueca semipermeable en su punta, que está conectada a un tubo de entrada y salida. La sonda se perfunde continuamente con una solución acuosa (perfundido) que se asemeja mucho a la composición (iónica) del líquido tisular circundante a un caudal bajo de aproximadamente 0,1-5 μL/min. [1] Una vez insertados en el tejido o fluido (corporal) de interés, los solutos pequeños pueden atravesar la membrana semipermeable por difusión pasiva . La dirección del flujo del analito está determinada por el gradiente de concentración respectivo y permite el uso de sondas de microdiálisis como herramientas de muestreo y administración. [1] La solución que sale de la sonda (dializado) se recolecta a intervalos de tiempo determinados para su análisis.

Historia

El principio de microdiálisis se empleó por primera vez a principios de la década de 1960, cuando se implantaron cánulas push-pull [2] y sacos de diálisis [3] en tejidos animales, especialmente en cerebros de roedores, para estudiar directamente la bioquímica de los tejidos. [1] Si bien estas técnicas tenían una serie de inconvenientes experimentales, como el número de muestras por animal o la falta de resolución temporal o una resolución limitada, la invención de los dialitrodos de perfusión continua en 1972 ayudó a superar algunas de estas limitaciones. [4] Una mejora adicional del concepto de dialitrodo dio como resultado la invención de la "fibra hueca", una membrana semipermeable tubular con un diámetro de ~200-300 μm, en 1974. [5] La forma más común en la actualidad, la sonda de aguja, consiste en un eje con una fibra hueca en su punta y se puede insertar por medio de una cánula guía en el cerebro y otros tejidos. Un método alternativo, la microperfusión de flujo abierto (OFM), reemplaza la membrana con aberturas macroscópicas que facilitan el muestreo de compuestos lipofílicos [6] [7] [8] e hidrofílicos, [9] fármacos unidos a proteínas y no unidos, [10] [11] neurotransmisores , péptidos y proteínas , anticuerpos , [12] [13] [14] nanopartículas y nanotransportadores , enzimas y vesículas .

Sondas de microdiálisis

Ilustración esquemática de una sonda de microdiálisis

Hay una variedad de sondas con diferentes combinaciones de longitud de membrana y eje disponibles. El límite de peso molecular de las sondas de microdiálisis disponibles comercialmente cubre un amplio rango de aproximadamente 6-100 kD, pero también está disponible 1MD. Si bien los compuestos solubles en agua generalmente se difunden libremente a través de la membrana de microdiálisis, la situación no es tan clara para los analitos altamente lipofílicos, donde se han informado experimentos de microdiálisis exitosos (p. ej., corticosteroides) y no exitosos (p. ej., estradiol, ácido fusídico). [15] Sin embargo, la recuperación de compuestos solubles en agua generalmente disminuye rápidamente si el peso molecular del analito excede el 25% del límite de peso molecular de la membrana.

Métodos de recuperación y calibración

Debido a la perfusión constante de la sonda de microdiálisis con perfusado fresco, no se puede establecer un equilibrio total. [1] Esto da como resultado concentraciones de dializado que son inferiores a las medidas en el sitio de muestreo distante. Para correlacionar las concentraciones medidas en el dializado con las presentes en el sitio de muestreo distante, se necesita un factor de calibración (recuperación). [16] La recuperación se puede determinar en estado estable utilizando la tasa constante de intercambio de analito a través de la membrana de microdiálisis. La tasa a la que se intercambia un analito a través de la membrana semipermeable generalmente se expresa como la eficiencia de extracción del analito. La eficiencia de extracción se define como la relación entre la pérdida/ganancia de analito durante su paso a través de la sonda (C entrada −C salida ) y la diferencia de concentración entre el perfusado y el sitio de muestreo distante (C entrada −C muestra ).

En teoría, la eficiencia de extracción de una sonda de microdiálisis se puede determinar: 1) modificando las concentraciones del fármaco mientras se mantiene constante el caudal o 2) modificando el caudal mientras se mantienen constantes las respectivas concentraciones del fármaco. En estado estacionario, se obtiene el mismo valor de eficiencia de extracción, independientemente de si el analito se enriquece o se agota en el perfusado. [1] En consecuencia, las sondas de microdiálisis se pueden calibrar midiendo la pérdida de analito utilizando un perfusado que contiene fármaco o la ganancia de analito utilizando soluciones de muestra que contienen fármaco. Hasta la fecha, los métodos de calibración utilizados con más frecuencia son el método de caudal bajo, el método sin flujo neto, [17] el método sin flujo neto dinámico (extendido) [18] y el método de retrodiálisis. [19] La selección adecuada de un método de calibración apropiado es de vital importancia para el éxito de un experimento de microdiálisis. Por lo tanto, se recomiendan experimentos in vitro de apoyo antes del uso en animales o seres humanos. [1] Además, la recuperación determinada in vitro puede diferir de la recuperación en humanos. Por lo tanto, su valor real debe determinarse en cada experimento in vivo. [15]

Método de bajo caudal

El método de bajo caudal se basa en el hecho de que la eficiencia de extracción depende del caudal. A caudales altos, la cantidad de fármaco que se difunde desde el sitio de muestreo al dializado por unidad de tiempo es menor (baja eficiencia de extracción) que a caudales más bajos (alta eficiencia de extracción). A un caudal de cero, se establece un equilibrio total entre estos dos sitios (C de salida = C de muestra ). Este concepto se aplica al método de caudal (bajo), donde la sonda se perfunde con perfusado en blanco a diferentes caudales. La concentración en el sitio de muestreo se puede determinar trazando las proporciones de extracción frente a los caudales correspondientes y extrapolando a caudal cero. El método de caudal bajo está limitado por el hecho de que los tiempos de calibración pueden ser bastante largos antes de que se haya recogido un volumen de muestra suficiente. [ cita requerida ]

Método sin flujo neto

Durante la calibración con el método de flujo sin red, la sonda de microdiálisis se perfunde con al menos cuatro concentraciones diferentes del analito de interés (C in ) y las concentraciones en estado estacionario del analito que sale de la sonda se miden en el dializado (C out ). [17] La ​​recuperación para este método se puede determinar trazando C out −C in sobre C in y calculando la pendiente de la línea de regresión. Si las concentraciones de analito en el perfusado son iguales a las concentraciones en el sitio de muestreo, se produce flujo sin red. Las concentraciones respectivas en el punto de flujo sin red se representan por la intersección con el eje x de la línea de regresión. La fortaleza de este método es que, en estado estacionario, no se deben hacer suposiciones sobre el comportamiento del compuesto en la proximidad de la sonda, ya que el equilibrio existe en un momento y lugar específicos. [15] Sin embargo, en condiciones transitorias (por ejemplo, después de la provocación con fármacos), la recuperación de la sonda puede alterarse, lo que da como resultado estimaciones sesgadas de las concentraciones en el sitio de muestreo. Para superar esta limitación, se han desarrollado varios métodos que también son aplicables en condiciones no estacionarias. Uno de estos métodos es el método dinámico sin flujo neto. [18]

Método dinámico sin flujo neto

Mientras que un único sujeto/animal se perfunde con múltiples concentraciones durante el método sin flujo neto, varios sujetos se perfunden con una única concentración durante el método sin flujo neto dinámico (DNNF). [18] Los datos de los diferentes sujetos/animales se combinan luego en cada punto temporal para el análisis de regresión que permite la determinación de la recuperación a lo largo del tiempo. El diseño del método de calibración DNNF ha demostrado ser muy útil para estudios que evalúan la respuesta de compuestos endógenos, como los neurotransmisores, a la exposición a fármacos. [18]

Retrodiálisis

Durante la retrodiálisis, la sonda de microdiálisis se perfunde con una solución que contiene analito y se monitorea la desaparición del fármaco de la sonda. La recuperación para este método se puede calcular como la relación entre el fármaco perdido durante el paso (C in −C out ) y el fármaco que ingresa a la sonda de microdiálisis (C in ). En principio, la retrodiálisis se puede realizar utilizando el propio analito (retrodiálisis por fármaco) o un compuesto de referencia (retrodiálisis por calibrador) que se asemeje mucho a las propiedades fisicoquímicas y biológicas del analito. [19] A pesar del hecho de que la retrodiálisis por fármaco no se puede utilizar para compuestos endógenos, ya que requiere la ausencia de analito en el sitio de muestreo, este método de calibración se utiliza más comúnmente para compuestos exógenos en entornos clínicos. [1]

Aplicaciones

La técnica de microdiálisis ha experimentado un gran desarrollo desde su primer uso en 1972 [4] , cuando se empleó por primera vez para controlar las concentraciones de biomoléculas endógenas en el cerebro. [20] El área de aplicación actual se ha ampliado para controlar las concentraciones libres de compuestos endógenos y exógenos en prácticamente cualquier tejido. Aunque la microdiálisis todavía se utiliza principalmente en estudios preclínicos con animales (por ejemplo, roedores de laboratorio, perros, ovejas, cerdos), ahora se utiliza cada vez más en humanos para controlar las concentraciones de fármacos libres no unidos en los tejidos, así como las concentraciones intersticiales de citocinas reguladoras y metabolitos en respuesta a perturbaciones homeostáticas como la alimentación y/o el ejercicio. [21]

Cuando se emplea en la investigación del cerebro, la microdiálisis se utiliza comúnmente para medir neurotransmisores (p. ej. dopamina , serotonina , noradrenalina , acetilcolina , [22] glutamato , GABA ) y sus metabolitos, así como pequeños neuromoduladores (p. ej. cAMP , cGMP , NO ), aminoácidos (p. ej. glicina , cisteína , tirosina ) y sustratos energéticos (p. ej. glucosa , lactato , piruvato ). Los fármacos exógenos que se analizarán mediante microdiálisis incluyen nuevos antidepresivos , antipsicóticos , así como antibióticos y muchos otros fármacos que tienen su sitio de efecto farmacológico en el cerebro. El primer no metabolito que se analizó mediante microdiálisis in vivo en el cerebro humano fue la rifampicina . [23] [24] [25]

Las aplicaciones en otros órganos incluyen la piel (evaluación de la biodisponibilidad y bioequivalencia de medicamentos dermatológicos de aplicación tópica), [26] y el monitoreo de concentraciones de glucosa en pacientes con diabetes (colocación de sonda intravascular o subcutánea). Esta última incluso puede incorporarse a un sistema de páncreas artificial para la administración automatizada de insulina.

La microdiálisis también ha encontrado una aplicación cada vez mayor en la investigación ambiental, [27] muestreando una diversidad de compuestos de aguas residuales y soluciones del suelo, incluidos sacáridos, [28] iones metálicos, [29] micronutrientes, [30] ácidos orgánicos, [31] y nitrógeno de bajo peso molecular. [32] Dada la naturaleza destructiva de los métodos convencionales de muestreo de suelo, [33] la microdiálisis tiene el potencial de estimar flujos de iones del suelo que reflejen mejor un ambiente de suelo no perturbado.

Análisis crítico

Ventajas

  1. Hasta la fecha, la microdiálisis es la única técnica de muestreo in vivo que puede monitorear de forma continua las concentraciones de fármacos o metabolitos en el líquido extracelular de prácticamente cualquier tejido. Dependiendo de la aplicación exacta, las concentraciones de analito se pueden monitorear durante varias horas, días o incluso semanas. Las concentraciones de tejido extracelular libre y no ligado son en muchos casos de particular interés, ya que se asemejan a las concentraciones farmacológicamente activas en el sitio de acción o cerca de él. La combinación de la microdiálisis con técnicas de imagen modernas, como la tomografía por emisión de positrones , permite además la determinación de las concentraciones intracelulares.
  2. La inserción de la sonda en una ubicación precisa del tejido seleccionado permite además evaluar los gradientes de concentración extracelular debidos a la actividad del transportador u otros factores, como las diferencias de perfusión. Por lo tanto, se ha sugerido como la técnica más adecuada para su uso en estudios de distribución tisular.
  3. El intercambio de analito a través de la membrana semipermeable y el reemplazo constante del líquido de muestreo con perfusión fresca evitan el drenaje de líquido del sitio de muestreo, lo que permite tomar muestras sin pérdida de líquido. Por lo tanto, se puede utilizar la microdiálisis sin alterar las condiciones del tejido por pérdida local de líquido o artefactos de presión, que pueden ocurrir cuando se utilizan otras técnicas, como la microinyección o la perfusión push-pull.
  4. La membrana semipermeable evita que las células, los restos celulares y las proteínas entren en el dializado. Debido a la falta de proteínas en el dializado, no es necesario limpiar la muestra antes del análisis y la degradación enzimática no es un problema.

Limitaciones

  1. A pesar de los avances científicos en la fabricación de sondas de microdiálisis más pequeñas y eficientes, la naturaleza invasiva de esta técnica aún plantea algunas limitaciones prácticas y éticas. Por ejemplo, se ha demostrado que la implantación de una sonda de microdiálisis puede alterar la morfología tisular , lo que da como resultado una microcirculación alterada, la tasa de metabolismo o la integridad de las barreras fisiológicas, como la barrera hematoencefálica . [34] Si bien las reacciones agudas a la inserción de la sonda, como los traumatismos de la implantación, requieren un tiempo de recuperación suficiente, se deben tener en cuenta factores adicionales, como la necrosis , las respuestas inflamatorias [21] o los procesos de cicatrización de heridas para el muestreo a largo plazo, ya que pueden influir en el resultado experimental. Desde una perspectiva práctica, se ha sugerido realizar experimentos de microdiálisis dentro de una ventana de tiempo óptima, generalmente de 24 a 48 horas después de la inserción de la sonda. [35] [36]
  2. La microdiálisis tiene una resolución temporal y espacial relativamente baja en comparación con, por ejemplo, los biosensores electroquímicos . Mientras que la resolución temporal está determinada por la longitud de los intervalos de muestreo (normalmente unos pocos minutos), la resolución espacial está determinada por las dimensiones de la sonda. El tamaño de la sonda puede variar entre diferentes áreas de aplicación y cubre un rango de unos pocos milímetros (aplicación intracerebral) hasta unos pocos centímetros ( aplicación subcutánea ) de longitud y unos pocos cientos de micrómetros de diámetro. [ cita requerida ]
  3. La aplicación de la técnica de microdiálisis suele estar limitada por la determinación de la recuperación de la sonda, especialmente en experimentos in vivo . La determinación de la recuperación puede llevar mucho tiempo y requerir sujetos adicionales o experimentos piloto. La recuperación depende en gran medida del caudal: cuanto menor sea, mayor será la recuperación. Sin embargo, en la práctica, el caudal no se puede reducir demasiado, ya que el volumen de muestra obtenido para el análisis será insuficiente o se perderá la resolución temporal del experimento. Por lo tanto, es importante optimizar la relación entre el caudal y la sensibilidad del ensayo analítico. La situación puede ser más compleja para los compuestos lipofílicos, ya que pueden adherirse a los tubos u otros componentes de la sonda, lo que da como resultado una recuperación de analito baja o nula. [ cita requerida ]

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