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IGFBP3

La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina , también conocida como IGFBP-3 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP3 . IGFBP-3 es una de las seis proteínas de unión a IGF ( IGFBP-1 a IGFBP-6 ) que tienen estructuras altamente conservadas y se unen a los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-1 e IGF-2 con alta afinidad. IGFBP-7 , a veces incluida en esta familia, no comparte ni las características estructurales conservadas ni la alta afinidad por IGF. En cambio, IGFBP-7 se une a IGF1R , que bloquea la unión de IGF-1 e IGF-2 , lo que resulta en apoptosis. [5]

Función

La IGFBP-3 se aisló, caracterizó y cuantificó por primera vez en el plasma humano en 1986. [6] [7] Tiene funciones bien documentadas en la circulación, en el entorno extracelular y en el interior de las células. Es la principal proteína de transporte de IGF en el torrente sanguíneo, donde transporta los factores de crecimiento predominantemente en complejos estables que contienen la proteína de unión, ya sea IGF-1 o IGF-2, y una tercera proteína llamada subunidad lábil al ácido o ALS.

Se cree que para que los IGF lleguen a los tejidos desde el torrente sanguíneo, los complejos circulantes se disocian parcialmente, posiblemente debido a una proteólisis limitada de IGFBP-3. La relación IGF-1/IGFBP-3 se ha utilizado a veces como índice de la biodisponibilidad de IGF en la circulación humana, pero esto ignora la unión de IGF-1 a otras IGFBP (por lo que la relación se ve afectada por las concentraciones de las seis IGFBP) y el hecho de que IGF-2, que es tres veces más abundante que IGF-1 en el torrente sanguíneo de los adultos, ocupa la mayoría de los sitios de unión en IGFBP-3 circulante.

Dentro de los tejidos, la IGFBP-3 puede unirse a IGF-1 e IGF-2 liberados por muchos tipos de células y bloquear su acceso al receptor de IGF-1 ( IGF1R ), que es activado por ambos IGF. La IGFBP-3 también interactúa con las proteínas de la superficie celular, afectando la señalización celular desde fuera de la célula o después de la internalización, y también entra en el núcleo celular donde se une a los receptores hormonales nucleares y otros ligandos. Los altos niveles de IGFBP-3 dentro de los tumores se asocian con una mayor gravedad del cáncer (o un peor resultado) para algunos cánceres, pero una menor gravedad o un mejor resultado para otros. No se han informado casos de deleción del gen IGFBP3 en humanos, pero los ratones que carecen del gen muestran un crecimiento casi normal.

Estructura de genes y proteínas

El gen IGFBP3 (o IBP3), en el cromosoma humano 7, está organizado en cuatro exones codificadores de proteínas con un quinto exón en la región no traducida 3'. [8] Está ubicado adyacente al gen IGFBP1 en orientación de cola a cola, separado por 20 kb. [9] La proteína codificada incluye un péptido señal de 27 residuos seguido de la proteína madura de 264 residuos. IGFBP-3 comparte con los otros cinco IGFBP de alta afinidad una estructura de 3 dominios: [10]

  1. Un dominio N-terminal conservado que contiene una región rica en cisteína (12 residuos de cisteína) con múltiples enlaces disulfuro intradominio , un motivo IGFBP (GCGCCXXC), el sitio primario de unión de IGF.
  2. Un dominio central o de enlace altamente variable (solo un 15 % de conservación entre IGFBP).
  3. Un dominio C-terminal conservado que contiene residuos de unión de IGF secundarios, una región rica en cisteína (6 residuos de cisteína), un motivo básico de 18 residuos que se une a la heparina , la subunidad lábil a los ácidos (ALS) y una secuencia de localización nuclear .

El dominio de enlace es el sitio de la mayor parte de las modificaciones postraduccionales , que incluyen la glicosilación , la fosforilación y la proteólisis limitada . Mediante análisis electroforético, la IGFBP-3 aparece como un doblete, debido a la ocupación de dos o tres de sus sitios de N-glicosilación por carbohidratos. La IGFBP-3 hipoglicosilada puede observarse después de una inanición prolongada de glucosa.

Se sabe que muchas proteasas escinden la IGFBP-3 en sitios de dominio de enlace único y, en la circulación de mujeres embarazadas, la IGFBP-3 está completamente proteolizada, pero aún es capaz de transportar cantidades normales de IGF-1 e IGF-2. La capacidad de unión parece conservarse después de la proteólisis debido a una interacción cooperativa entre los dos fragmentos proteolizados, que juntos mantienen un sitio de unión de IGF activo. [11]

Sitios y regulación de la producción

El ARNm de IGFBP-3 se expresa en todos los tejidos examinados, y los tejidos de rata muestran la expresión más alta en el riñón, el estómago, la placenta, el útero y el hígado. [12] El ARNm de IGFBP-3 del hígado de rata se encuentra en células no parenquimatosas, incluido el endotelio sinusoidal, pero no en los hepatocitos . [13] Por el contrario, los hepatocitos humanos sí expresan IGFBP-3. [14]

Los niveles de IGFBP-3 en suero humano dependen, al igual que el IGF-1, de la hormona del crecimiento (GH); por ejemplo, la IGFBP-3 sérica aumenta en la acromegalia y es baja en los niños con deficiencia de GH. Sin embargo, la expresión del gen IGFBP-3 en el hígado humano es independiente de la GH. [7] [15] Debido a que se estabiliza en suero humano mediante la formación de complejos con IGF-1 y ALS, que son ambos dependientes de la GH, la IGFBP-3 sérica también parece estar regulada por la GH. Su producción por algunos tejidos no hepáticos también puede estar regulada directamente por la GH. Los inmunoensayos para la IGFBP-3 sérica se utilizan a menudo como parte del diagnóstico de la deficiencia de GH infantil.

El polimorfismo IGFBP3 más estudiado , en el nucleótido-202 en la región promotora, está significativamente asociado con los niveles circulantes de IGFBP-3, aunque el mecanismo no está claro. [16] En algunos estudios, el IGFBP-3 circulante también parece estar regulado nutricionalmente, aunque esto puede no verse a nivel de ARNm. IGFBP-3 se ha identificado en la linfa humana, aspirado del pezón, leche, líquido amniótico, líquido folicular, plasma seminal, orina, dializado peritoneal, líquido sinovial , líquido lagrimal y líquido cefalorraquídeo, además del suero.

Muchos factores aumentan la producción de IGFBP-3 por las células, incluidos el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), el factor de necrosis tumoral α, la vitamina D, el ácido retinoico, el IGF-1 y estímulos como la quimioterapia que activan el supresor tumoral p53. [17] El estrógeno inhibe la producción de IGFBP-3 y sus niveles tisulares son más bajos en los cánceres de mama con receptor de estrógeno (ER) positivo que en los cánceres con ER negativo.

Interacciones

Los principales ligandos de IGFBP-3 en la circulación son IGF-1 e IGF-2, y la subunidad ácido-lábil (ALS). [18] También se sabe que las proteínas séricas transferrina , [19] fibronectina , [20] y plasminógeno [21] se unen a IGFBP-3. En el entorno celular y tisular se han descrito muchas otras interacciones (véase la Tabla). Dos proteínas de superficie celular no relacionadas se han designado como receptores de IGFBP-3: la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 1 ( LRP1 ), también conocida como receptor de alfa-2-macroglobulina o receptor de TGFβ tipo V [22] y la proteína transmembrana TMEM219 . [23] Se cree que ambas median efectos antiproliferativos. También se han descrito interacciones funcionales con el receptor de EGF y el sistema del receptor de TGFβ tipo I/tipo II , y otras proteínas de superficie celular como los proteoglicanos también se unen a IGFBP-3. La IGFBP-3 puede ingresar a las células tanto por endocitosis mediada por clatrina como por caveolina. [24] Posiblemente involucrando al receptor de transferrina. [25]

La IGFBP-3 ingresa al núcleo celular mediante un mecanismo que no se comprende del todo, pero que implica su unión a la importina-β . [26] Dentro del núcleo, puede modular la actividad del receptor de hormonas nucleares mediante la unión directa al receptor X de retinoides , al receptor de ácido retinoico , [27] al receptor de vitamina D , [28] al PPARγ , [29] y al nur77 , [30] La IGFBP-3 también interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN dentro del núcleo para promover la reparación del daño del ADN. [31]

Acciones celulares

La IGFBP-3 ejerce efectos antiproliferativos en muchos tipos de células al bloquear la capacidad de IGF-1 e IGF-2 para activar el IGF1R (que estimula la proliferación celular). Por ejemplo, en las células epiteliales esofágicas , la respuesta a la estimulación de IGF-1 es suprimida por la IGFBP-3 secretada y restaurada cuando la IGFBP-3 es regulada a la baja por el factor de crecimiento epidérmico . [32] La IGFBP-3 también puede inhibir la función celular por mecanismos que son independientes de los efectos sobre la señalización de IGF1R, incluso en células que carecen por completo de IGF1R. [33] Los efectos independientes de IGF (o IGF1R) se estudian comúnmente utilizando formas mutantes de IGFBP-3 con una afinidad de unión de IGF disminuida. Por lo tanto, la apoptosis inducida por IGFBP-3 en células precursoras de condrocitos en diferenciación se observa igualmente con un mutante de IGFBP-3 sin unión a IGF, lo que demuestra que el mecanismo no involucra la unión de IGF. [34] La inhibición del crecimiento independiente de IGF1R por IGFBP-3 puede implicar la inducción de proteínas proapoptóticas como Bax y Bad [35] y puede estar mediada por ceramidas ( lípidos proapoptóticos), [ 36] o potenciar la acción de las ceramidas . [37] La ​​interacción de IGFBP-3 con los receptores de hormonas nucleares también puede conducir a la inhibición de la proliferación celular.

En contraste con los efectos inhibidores del crecimiento típicos de IGFBP-3, también se ha observado una estimulación de la proliferación celular por IGFBP-3. Esto puede ocurrir ya sea mejorando la proliferación estimulada por IGF [38] o en ausencia de IGF-1. En las células endoteliales y las células epiteliales mamarias, se ha demostrado que el efecto estimulante de IGFBP-3 implica la activación de la enzima esfingosina quinasa y la generación del lípido bioactivo, esfingosina-1-fosfato , que promueve el crecimiento al transactivar el receptor EGFR. [36] [39]

Papel en el cáncer

Basándose en experimentos de crecimiento celular, modelos animales de cáncer y estudios epidemiológicos , parece que IGFBP-3 funciona como un gen supresor de tumores de baja penetrancia . [10]

La desregulación de IGFBP-3 se ha relacionado con muchos tipos de cáncer. [40] La regulación negativa de su expresión tisular por hipermetilación del promotor en algunos tipos de cáncer, como el hepatoma [41] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [42] puede estar asociada con un pronóstico desfavorable para el paciente. Sin embargo, en consonancia con las funciones inhibidoras y estimuladoras duales de IGFBP-3 observadas en cultivos celulares, existen otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama, [43] [44] el cáncer de páncreas, [45] y el cáncer de células renales de células claras [46] en los que la expresión alta de IGFBP-3 en el tejido se ha relacionado con características de pronóstico desfavorables o un pronóstico desfavorable para el paciente. Los mecanismos que regulan estos efectos contrastantes de IGFBP-3 in vivo no se comprenden bien.

Dado que la IGFBP-3 es abundante en el torrente sanguíneo de los adultos sanos (normalmente 2-4 mg/L) y se estabiliza en gran medida por su formación compleja con los IGF y la ELA, es poco probable que la IGFBP-3 derivada de tumores tenga una gran influencia en los niveles circulantes. Se han realizado muchos estudios que vinculan los niveles circulantes de IGFBP-3 con la presencia o el riesgo de varios tipos de cáncer, o con los resultados de los pacientes. [40] pero a menudo no se han obtenido conclusiones inequívocas. Por ejemplo, los niveles plasmáticos elevados de IGFBP-3 se asociaron con un riesgo prospectivo reducido de cáncer colorrectal en mujeres. [47] pero en un estudio que incluyó a hombres y mujeres, el riesgo de cáncer de colon se asoció positivamente con la IGFBP-3 plasmática, mientras que no hubo una asociación significativa para el cáncer rectal. [48] Una gran revisión sistemática concluyó que los niveles circulantes de IGFBP-3 mostraron una asociación modesta con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, pero los resultados varían entre los sitios. [49]

Los niveles de proteína IGFBP-3 disminuyen durante la progresión del cáncer de próstata de benigno a metastásico [50], aunque la producción de la proteína no cesa por completo. Las células de cáncer de próstata aún producen IGFBP-3 (en menor cantidad) y la secretan al ambiente circundante. Sin embargo, en lugar de la proteína funcional de longitud completa, se descubre que IGFBP-3 se escinde. [51] Esto disminuye la afinidad de unión de IGF a IGFBP-3, lo que hace que los factores de crecimiento tengan más probabilidades de unirse al IGF1R y promover la supervivencia celular.

Tabla: Socios de unión de IGFBP-3

Se ha demostrado que IGFBP3 interactúa con:

Véase también

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000146674 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020427 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Evdokimova V, Tognon CE, Benatar T, Yang W, Krutikov K, Pollak M, et al. (diciembre de 2012). "IGFBP7 se une al receptor de IGF-1 y bloquea su activación por factores de crecimiento similares a la insulina". Science Signaling . 5 (255): ra92. doi :10.1126/scisignal.2003184. PMID  23250396. S2CID  24794913.
  6. ^ abc Martin JL, Baxter RC (julio de 1986). "Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina del plasma humano. Purificación y caracterización". The Journal of Biological Chemistry . 261 (19): 8754–8760. doi : 10.1016/S0021-9258(19)84446-0 . PMID  3722172.
  7. ^ ab Baxter RC, Martin JL (diciembre de 1986). "Radioinmunoensayo de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina dependiente de la hormona de crecimiento en plasma humano". The Journal of Clinical Investigation . 78 (6): 1504–1512. doi :10.1172/jci112742. PMC 423906 . PMID  2431001. 
  8. ^ Cubbage ML, Suwanichkul A, Powell DR (julio de 1990). "Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3. Organización del gen cromosómico humano y demostración de la actividad promotora". The Journal of Biological Chemistry . 265 (21): 12642–12649. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38392-9 . PMID  1695633.
  9. ^ Ehrenborg E, Larsson C, Stern I, Janson M, Powell DR, Luthman H (marzo de 1992). "Localización contigua de los genes que codifican las proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina humana 1 (IGBP1) y 3 (IGBP3) en el cromosoma 7". Genomics . 12 (3): 497–502. doi :10.1016/0888-7543(92)90440-4. PMID  1373120.
  10. ^ ab Jogie-Brahim S, Feldman D, Oh Y (agosto de 2009). "Descifrando las acciones de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en enfermedades humanas". Endocrine Reviews . 30 (5): 417–437. doi :10.1210/er.2008-0028. PMC 2819737 . PMID  19477944. 
  11. ^ Yan X, Payet LD, Baxter RC, Firth SM (noviembre de 2009). "Actividad de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina del embarazo humano-3: determinación mediante la reconstitución de complejos recombinantes". Endocrinología . 150 (11): 4968–4976. doi : 10.1210/en.2009-0090 . PMID  19734278.
  12. ^ Albiston AL, Herington AC (enero de 1992). "Distribución tisular y regulación del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) en la rata: comparación con la expresión del ARNm de IGF-I". Endocrinología . 130 (1): 497–502. doi :10.1210/endo.130.1.1370153. PMID  1370153.
  13. ^ Chin E, Zhou J, Dai J, Baxter RC, Bondy CA (junio de 1994). "Localización celular y regulación de la expresión génica de los componentes del complejo proteico ternario de unión al factor de crecimiento similar a la insulina". Endocrinología . 134 (6): 2498–2504. doi :10.1210/endo.134.6.7515002. PMID  7515002.
  14. ^ Scharf JG, Schmidt-Sandte W, Pahernik SA, Koebe HG, Hartmann H (octubre de 1995). "Síntesis de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina y de la subunidad lábil a los ácidos del complejo de proteína de unión ternaria al factor de crecimiento similar a la insulina en cultivos primarios de hepatocitos humanos". Journal of Hepatology . 23 (4): 424–430. doi :10.1016/0168-8278(95)80201-0. PMID  8655960.
  15. ^ Olivecrona H, Hilding A, Ekström C, Barle H, Nyberg B, Möller C, et al. (febrero de 1999). "Efectos agudos y a corto plazo de la hormona de crecimiento sobre los factores de crecimiento similares a la insulina y sus proteínas de unión: niveles séricos y respuestas del ácido ribonucleico mensajero hepático en humanos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 84 (2): 553–560. doi : 10.1210/JCEM.84.2.5466 . PMID  10022415.
  16. ^ Deal C, Ma J, Wilkin F, Paquette J, Rozen F, Ge B, et al. (marzo de 2001). "Nuevo polimorfismo promotor en la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3: correlación con los niveles séricos e interacción con reguladores conocidos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (3): 1274–1280. doi : 10.1210/jcem.86.3.7280 . PMID  11238520.
  17. ^ Buckbinder L, Talbott R, Velasco-Miguel S, Takenaka I, Faha B, Seizinger BR, Kley N (octubre de 1995). "Inducción de la proteína 3 de unión al IGF, inhibidora del crecimiento, por p53". Nature . 377 (6550): 646–649. Bibcode :1995Natur.377..646B. doi :10.1038/377646a0. PMID  7566179. S2CID  4317117.
  18. ^ ab Baxter RC, Martin JL, Beniac VA (julio de 1989). "Complejo proteico de unión al factor de crecimiento similar a la insulina de alto peso molecular. Purificación y propiedades de la subunidad lábil a los ácidos del suero humano". The Journal of Biological Chemistry . 264 (20): 11843–11848. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80143-0 . PMID  2473065.
  19. ^ ab Weinzimer SA, Gibson TB, Collett-Solberg PF, Khare A, Liu B, Cohen P (abril de 2001). "La transferrina es una proteína de unión a la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (4): 1806–1813. doi : 10.1210/jcem.86.4.7380 . PMID  11297622.
  20. ^ ab Gui Y, Murphy LJ (mayo de 2001). "La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) (IGFBP-3) se une a la fibronectina (FN): demostración de complejos ternarios IGF-I/IGFBP-3/fn en el plasma humano". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (5): 2104–2110. doi : 10.1210/jcem.86.5.7472 . PMID  11344214.
  21. ^ ab Campbell PG, Durham SK, Suwanichkul A, Hayes JD, Powell DR (agosto de 1998). "El plasminógeno se une al dominio de unión a la heparina de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina". The American Journal of Physiology . 275 (2): E321–E331. doi :10.1152/ajpendo.1998.275.2.E321. PMID  9688635.
  22. ^ Huang SS, Ling TY, Tseng WF, Huang YH, Tang FM, Leal SM, Huang JS (noviembre de 2003). "La inhibición del crecimiento celular por IGFBP-3 y TGF-beta1 requiere LRP-1". FASEB Journal . 17 (14): 2068–2081. doi : 10.1096/fj.03-0256com . PMID  14597676. S2CID  84528390.
  23. ^ Ingermann AR, Yang YF, Han J, Mikami A, Garza AE, Mohanraj L, et al. (septiembre de 2010). "Identificación de un nuevo receptor de muerte celular que media los efectos antitumorales inducidos por IGFBP-3 en el cáncer de mama y próstata". The Journal of Biological Chemistry . 285 (39): 30233–30246. doi : 10.1074/jbc.m110.122226 . PMC 2943278 . PMID  20353938. 
  24. ^ Micutkova L, Hermann M, Offterdinger M, Hess MW, Matscheski A, Pircher H, et al. (abril de 2012). "Análisis de la captación celular y la administración nuclear de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 en células de osteosarcoma humano". Revista internacional del cáncer . 130 (7): 1544–1557. doi : 10.1002/ijc.26149 . PMID  21520041. S2CID  18570671.
  25. ^ Lee KW, Liu B, Ma L, Li H, Bang P, Koeffler HP, Cohen P (enero de 2004). "Internalización celular de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3: distintas vías endocíticas facilitan la recaptación y la localización nuclear". The Journal of Biological Chemistry . 279 (1): 469–476. doi : 10.1074/jbc.m307316200 . PMID  14576164.
  26. ^ ab Schedlich LJ, Le Page SL, Firth SM, Briggs LJ, Jans DA, Baxter RC (agosto de 2000). "La importación nuclear de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 y 5 está mediada por la subunidad beta de la importina". The Journal of Biological Chemistry . 275 (31): 23462–23470. doi : 10.1074/jbc.m002208200 . PMID  10811646.
  27. ^ ab Liu B, Lee HY, Weinzimer SA, Powell DR, Clifford JL, Kurie JM, Cohen P (octubre de 2000). "Las interacciones funcionales directas entre la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina y el receptor alfa del retinoide X regulan la señalización transcripcional y la apoptosis". The Journal of Biological Chemistry . 275 (43): 33607–33613. doi : 10.1074/jbc.m002547200 . PMID  10874028.
  28. ^ Ikezoe T, Tanosaki S, Krug U, Liu B, Cohen P, Taguchi H, Koeffler HP (julio de 2004). "La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina antagoniza los efectos de los retinoides en las células de leucemia mieloide". Blood . 104 (1): 237–242. doi : 10.1182/blood-2003-07-2203 . PMID  15026318.
  29. ^ Chan SS, Schedlich LJ, Twigg SM, Baxter RC (abril de 2009). "Inhibición de la diferenciación de adipocitos por la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 296 (4): E654–E663. doi :10.1152/ajpendo.90846.2008. PMID  19141684.
  30. ^ Lee KW, Cobb LJ, Paharkova-Vatchkova V, Liu B, Milbrandt J, Cohen P (agosto de 2007). "Contribución del receptor nuclear huérfano Nur77 a la acción apoptótica de IGFBP-3". Carcinogénesis . 28 (8): 1653–1658. doi : 10.1093/carcin/bgm088 . PMID  17434920.
  31. ^ abc Lin MZ, Marzec KA, Martin JL, Baxter RC (enero de 2014). "El papel de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 en la respuesta de las células de cáncer de mama a los agentes que dañan el ADN". Oncogene . 33 (1): 85–96. doi : 10.1038/onc.2012.538 . PMID  23178489.
  32. ^ Takaoka M, Smith CE, Mashiba MK, Okawa T, Andl CD, El-Deiry WS, Nakagawa H (febrero de 2006). "La regulación de IGFBP-3 mediada por EGF determina la respuesta celular epitelial esofágica a IGF-I". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática . 290 (2): G404–G416. doi :10.1152/ajpgi.00344.2005. PMC 2996094. PMID  16210470 . 
  33. ^ Valentinis B, Bhala A, DeAngelis T, Baserga R, Cohen P (marzo de 1995). "La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) humana-3 inhibe el crecimiento de fibroblastos con una interrupción dirigida del gen del receptor de IGF-I". Endocrinología molecular . 9 (3): 361–367. doi : 10.1210/mend.9.3.7539889 . PMID  7539889.
  34. ^ Longobardi L, Torello M, Buckway C, O'Rear L, Horton WA, Hwa V, et al. (mayo de 2003). "Un nuevo papel independiente del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) para la proteína 3 de unión al IGF en la apoptosis de las células condroprogenitoras mesenquimales". Endocrinología . 144 (5): 1695-1702. doi : 10.1210/en.2002-220959 . PMID  12697673.
  35. ^ Butt AJ, Firth SM, King MA, Baxter RC (diciembre de 2000). "La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina modula la expresión de Bax y Bcl-2 y potencia la apoptosis inducida por radiación independiente de p53 en células de cáncer de mama humano". The Journal of Biological Chemistry . 275 (50): 39174–39181. doi : 10.1074/jbc.m908888199 . PMID  10998426.
  36. ^ ab Granata R, Trovato L, Garbarino G, Taliano M, Ponti R, Sala G, et al. (septiembre de 2004). "Efectos duales de IGFBP-3 en la apoptosis y supervivencia de las células endoteliales: participación de las vías de señalización de los esfingolípidos". FASEB Journal . 18 (12): 1456–1458. doi : 10.1096/fj.04-1618fje . PMID  15247143. S2CID  13892154.
  37. ^ Gill ZP, Perks CM, Newcomb PV, Holly JM (octubre de 1997). "La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) predispone a las células de cáncer de mama a una muerte celular programada de una manera no dependiente del IGF" . The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(41): 25602–25607. doi : 10.1074/jbc.272.41.25602 . PMID  9325280.
  38. ^ Conover CA, Clarkson JT, Bale LK (junio de 1996). "Factores que regulan la unión, el procesamiento y la potenciación de la acción del factor de crecimiento similar a la insulina de la proteína 3 transportadora de factor de crecimiento similar a la insulina". Endocrinología . 137 (6): 2286–2292. doi : 10.1210/endo.137.6.8641177 . PMID  8641177.
  39. ^ Martin JL, Lin MZ, McGowan EM, Baxter RC (septiembre de 2009). "La potenciación de la señalización del factor de crecimiento por la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 en las células epiteliales mamarias requiere la actividad de la esfingosina quinasa". The Journal of Biological Chemistry . 284 (38): 25542–25552. doi : 10.1074/jbc.m109.007120 . PMC 2757955 . PMID  19633297. 
  40. ^ ab Baxter RC (mayo de 2014). "Proteínas de unión a IGF en el cáncer: perspectivas mecanicistas y clínicas". Nature Reviews. Cáncer . 14 (5): 329–341. doi :10.1038/nrc3720. PMID  24722429. S2CID  11169818.
  41. ^ Hanafusa T, Yumoto Y, Nouso K, Nakatsukasa H, Onishi T, Fujikawa T, et al. (febrero de 2002). "Expresión reducida de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 y la hipermetilación de su promotor en el carcinoma hepatocelular humano". Cancer Letters . 176 (2): 149–158. doi :10.1016/s0304-3835(01)00736-4. PMID  11804742.
  42. ^ Chang YS, Wang L, Liu D, Mao L, Hong WK, Khuri FR, Lee HY (diciembre de 2002). "Correlación entre la metilación del promotor de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina y el pronóstico de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I". Clinical Cancer Research . 8 (12): 3669–3675. PMID  12473575.
  43. ^ Yu H, Levesque MA, Khosravi MJ, Papanastasiou-Diamandi A, Clark GM, Diamandis EP (diciembre de 1998). "Proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina y supervivencia del cáncer de mama". Revista internacional del cáncer . 79 (6): 624–628. doi :10.1002/(sici)1097-0215(19981218)79:6<624::aid-ijc12>3.0.co;2-9. PMID  9842972. S2CID  5683010.
  44. ^ Sheen-Chen SM, Zhang H, Huang CC, Tang RP (abril de 2009). "Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 en el cáncer de mama: análisis con microarray de tejido". Anticancer Research . 29 (4): 1131–1135. PMID  19414355.
  45. ^ Xue A, Scarlett CJ, Jackson CJ, Allen BJ, Smith RC (marzo de 2008). "Importancia pronóstica de los factores de crecimiento y del sistema activador del plasminógeno de tipo uroquinasa en el adenocarcinoma ductal pancreático". Páncreas . 36 (2): 160–167. doi :10.1097/mpa.0b013e31815750f0. PMID  18376307. S2CID  27663623.
  46. ^ Takahashi M, Papavero V, Yuhas J, Kort E, Kanayama HO, Kagawa S, et al. (abril de 2005). "Expresión alterada de miembros del eje IGF en el carcinoma renal de células claras". Revista Internacional de Oncología . 26 (4): 923–931. doi :10.3892/ijo.26.4.923. PMID  15753986.
  47. ^ Giovannucci E, Pollak MN, Platz EA, Willett WC, Stampfer MJ, Majeed N, et al. (abril de 2000). "Un estudio prospectivo del factor de crecimiento similar a la insulina plasmática-1 y la proteína de unión-3 y el riesgo de neoplasia colorrectal en mujeres". Epidemiología del cáncer, biomarcadores y prevención . 9 (4): 345–349. PMID  10794477.
  48. ^ Palmqvist R, Hallmans G, Rinaldi S, Biessy C, Stenling R, Riboli E, Kaaks R (mayo de 2002). "Factor de crecimiento similar a la insulina 1 plasmático, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 y riesgo de cáncer colorrectal: un estudio prospectivo en el norte de Suecia". Gut . 50 (5): 642–646. doi :10.1136/gut.50.5.642. PMC 1773192 . PMID  11950809. 
  49. ^ Renehan AG, Zwahlen M, Minder C, O'Dwyer ST, Shalet SM, Egger M (abril de 2004). "Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I, proteína de unión a IGF-3 y riesgo de cáncer: revisión sistemática y análisis de metarregresión". Lancet . 363 (9418): 1346–1353. doi :10.1016/s0140-6736(04)16044-3. PMID  15110491. S2CID  25549626.
  50. ^ Miyake H, Pollak M, Gleave ME (junio de 2000). "La regulación positiva inducida por la castración de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-5 potencia la actividad del factor de crecimiento similar a la insulina-I y acelera la progresión hacia la independencia de los andrógenos en modelos de cáncer de próstata". Cancer Research . 60 (11): 3058–3064. PMID  10850457.Para IGFBP-3, se hace referencia a Figueroa JA, De Raad S, Tadlock L, Speights VO, Rinehart JJ (abril de 1998). "Expresión diferencial de proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina en cáncer de próstata con puntuación de Gleason alta frente a baja". The Journal of Urology . 159 (4): 1379–1383. doi :10.1016/S0022-5347(01)63620-6. PMID  9507888.
  51. ^ Birnbaum RS, Ware JL, Plymate SR (junio de 1994). "Expresión y secreción de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina por cultivos de células epiteliales de próstata y fibroblastos estromales humanos". The Journal of Endocrinology . 141 (3): 535–540. doi :10.1677/joe.0.1410535. PMID  7520932.
  52. ^ Shi Z, Xu W, Loechel F, Wewer UM, Murphy LJ (junio de 2000). "ADAM 12, una metaloproteasa desintegrina, interactúa con la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina". The Journal of Biological Chemistry . 275 (24): 18574–18580. doi : 10.1074/jbc.M002172200 . PMID  10849447.
  53. ^ Loechel F, Fox JW, Murphy G, Albrechtsen R, Wewer UM (noviembre de 2000). "ADAM 12-S escinde IGFBP-3 e IGFBP-5 y es inhibido por TIMP-3". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 278 (3): 511–515. doi :10.1006/bbrc.2000.3835. PMID  11095942.
  54. ^ Mochizuki S, Shimoda M, Shiomi T, Fujii Y, Okada Y (febrero de 2004). "ADAM28 es activado por MMP-7 (matrilisina-1) y escinde la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 315 (1): 79–84. doi :10.1016/j.bbrc.2004.01.022. PMID  15013428.
  55. ^ Liu B, Weinzimer SA, Gibson TB, Mascarenhas D, Cohen P (2003). "El colágeno tipo Ialfa es una proteína de unión a IGFBP-3". Investigación sobre hormonas de crecimiento e IGF . 13 (2–3): 89–97. doi :10.1016/S1096-6374(03)00007-8. PMID  12735930.
  56. ^ Martin JA, Miller BA, Scherb MB, Lembke LA, Buckwalter JA (julio de 2002). "Co-localización de la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina y fibronectina en el cartílago articular humano". Osteoartritis y Cartílago . 10 (7): 556–563. doi : 10.1053/joca.2002.0791 . PMID  12127836.
  57. ^ ab Buckway CK, Wilson EM, Ahlsén M, Bang P, Oh Y, Rosenfeld RG (octubre de 2001). "Mutación de tres aminoácidos críticos del dominio N-terminal de la proteína 3 de unión a IGF esencial para la unión de alta afinidad a IGF". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (10): 4943–4950. doi : 10.1210/jcem.86.10.7936 . PMID  11600567.
  58. ^ Cohen P, Graves HC, Peehl DM, Kamarei M, Giudice LC, Rosenfeld RG (octubre de 1992). "El antígeno prostático específico (PSA) es una proteína-3 proteasa que se une al factor de crecimiento similar a la insulina que se encuentra en el plasma seminal". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 75 (4): 1046–1053. doi :10.1210/jcem.75.4.1383255. PMID  1383255.
  59. ^ Grkovic S, O'Reilly VC, Han S, Hong M, Baxter RC, Firth SM (mayo de 2013). "IGFBP-3 se une a GRP78, estimula la autofagia y promueve la supervivencia de las células de cáncer de mama expuestas a microambientes adversos". Oncogene . 32 (19): 2412–2420. doi : 10.1038/onc.2012.264 . PMID  22751133.
  60. ^ Ikonen M, Liu B, Hashimoto Y, Ma L, Lee KW, Niikura T, et al. (octubre de 2003). "La interacción entre el péptido de supervivencia de Alzheimer humanina y la proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina regula la supervivencia celular y la apoptosis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (22): 13042–13047. Bibcode :2003PNAS..10013042I. doi : 10.1073/pnas.2135111100 . PMC 240741 . PMID  14561895. 
  61. ^ Storch S, Kübler B, Höning S, Ackmann M, Zapf J, Blum W, Braulke T (diciembre de 2001). "La transferrina se une a factores de crecimiento similares a la insulina y afecta las propiedades de unión de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3". FEBS Letters . 509 (3): 395–398. doi : 10.1016/S0014-5793(01)03204-5 . PMID  11749962. S2CID  22895295.
  62. ^ Gui Y, Murphy LJ (agosto de 2003). "Interacción de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina-3 con la proteína de unión al factor de crecimiento transformante beta latente-1". Bioquímica molecular y celular . 250 (1–2): 189–195. doi :10.1023/A:1024990409102. PMID  12962157. S2CID  6372795.

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