La enfermedad de Menkes ( MNK ), también conocida como síndrome de Menkes , [1] [2] es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en genes que codifican la proteína transportadora de cobre ATP7A , [3] que conduce a una deficiencia de cobre . [4] [5] Los hallazgos característicos incluyen cabello rizado, retraso en el crecimiento y deterioro del sistema nervioso. Como todas las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, la enfermedad de Menkes es más común en hombres que en mujeres. El trastorno fue descrito por primera vez por John Hans Menkes en 1962. [6]
El inicio ocurre durante la infancia, con una incidencia de aproximadamente 1 en 100 000 a 250 000 recién nacidos; Los bebés afectados a menudo no viven más de tres años, aunque hay casos raros en los que los síntomas menos graves surgen más tarde en la niñez. [7]
Los bebés afectados pueden nacer prematuramente . Los signos de la enfermedad aparecen durante la infancia, generalmente después de un período de dos a tres meses de desarrollo normal o ligeramente más lento, seguido de una pérdida de las habilidades de desarrollo tempranas y un posterior retraso en el desarrollo . Los pacientes presentan hipotonía ( tono muscular débil ), retraso del crecimiento , hipotermia ( temperatura corporal por debajo de lo normal ), rasgos faciales caídos, convulsiones y ensanchamiento metafisario . El cabello tiene un aspecto sorprendentemente peculiar: rizado, incoloro o plateado y quebradizo. Puede haber una neurodegeneración extensa en la materia gris del cerebro . [8] Las arterias del cerebro también pueden estar torcidas con paredes internas deshilachadas y divididas. Esto puede provocar la rotura o el bloqueo de las arterias. Los huesos debilitados ( osteoporosis ) pueden provocar fracturas. [9]
El síndrome del cuerno occipital (a veces llamado cutis laxa ligada al cromosoma X o Ehlers-Danlos tipo 9 [10] ) es una forma leve del síndrome de Menkes que comienza en la infancia temprana y media. Se caracteriza por depósitos de calcio en un hueso de la base del cráneo ( hueso occipital ), pelo áspero y piel y articulaciones flácidas. [11]
Las mutaciones en el gen ATP7A , ubicado en el cromosoma Xq21.1 , [12] conducen al síndrome de Menkes. [13] Esta condición se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. [14] Alrededor del 30% de los casos de MNK se deben a nuevas mutaciones y el 70% se heredan, casi siempre de la madre. [7] Aunque la enfermedad es más común en los hombres, las mujeres aún pueden ser portadoras de la enfermedad. Como resultado de una mutación en el gen ATP7A , el cobre se distribuye mal a las células del cuerpo. El cobre se acumula en algunos tejidos, como el intestino delgado y los riñones , mientras que el cerebro y otros tejidos tienen niveles inusualmente bajos. La disminución del suministro de cobre puede reducir la actividad de numerosas enzimas que contienen cobre que son necesarias para la estructura y función de los huesos , la piel , el cabello , los vasos sanguíneos y el sistema nervioso, como la lisil oxidasa . [15] Al igual que con otros trastornos ligados al cromosoma X, las hijas de una madre portadora tienen la misma probabilidad de portar el trastorno, pero normalmente se encuentran bien; Los niños varones tienen las mismas posibilidades de padecer el trastorno o de no padecerlo. Un asesor genético puede tener consejos útiles. [9]
El gen ATP7A codifica una proteína transmembrana que transporta cobre a través de las membranas celulares. Se encuentra en todo el cuerpo, excepto en el hígado. En el intestino delgado, la proteína ATP7A ayuda a controlar la absorción de cobre de los alimentos. En otras células, la proteína viaja entre el aparato de Golgi y la membrana celular para mantener las concentraciones de cobre en la célula. La proteína normalmente se encuentra en el aparato de Golgi, que es importante para modificar proteínas, incluidas las enzimas. En el aparato de Golgi, la proteína ATP7A proporciona cobre a ciertas enzimas que son críticas para la estructura y función de los huesos, la piel, el cabello, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso. [16] Una de las enzimas, la lisil oxidasa, requiere cobre para funcionar correctamente. Esta enzima entrecruza el tropocolágeno en fuertes fibrillas de colágeno. El colágeno defectuoso contribuye a muchas de las manifestaciones del tejido conectivo de esta enfermedad antes mencionadas. [17]
Si los niveles de cobre se vuelven excesivos, la proteína viajará a la membrana celular y eliminará el exceso de cobre de la célula. Las mutaciones en el gen ATP7A, como deleciones e inserciones, provocan la eliminación de partes del gen, lo que da como resultado una proteína ATP7A acortada. Esto impide la producción de una proteína ATP7A funcional, lo que provoca una absorción deficiente del cobre de los alimentos y no se suministra cobre a determinadas enzimas. [9]
El síndrome de Menkes se puede diagnosticar mediante análisis de sangre de los niveles de cobre y ceruloplasmina, biopsia de piel y examen microscópico óptico del cabello para ver las anomalías características de Menkes. Se realizan radiografías del cráneo y el esqueleto para buscar anomalías en la formación ósea. [7] La proporción de ácido homovanílico / ácido vanililmandélico en orina se ha propuesto como una herramienta de detección para apoyar la detección más temprana. [18] [19] Dado que el 70% de los casos de MNK se heredan, se pueden realizar pruebas genéticas de la madre para buscar una mutación en el gen ATP7A. [20]
No existe cura para la enfermedad de Menkes. El tratamiento temprano con inyecciones de suplementos de cobre (acetato o glicinato) puede aportar algún ligero beneficio. 11 de 12 recién nacidos diagnosticados con MNK estaban vivos a los 4,6 años. [21] Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo. Los tratamientos para ayudar a aliviar algunos de los síntomas incluyen analgésicos, anticonvulsivos, alimentación por sonda cuando sea necesario y terapia física y ocupacional. [21] Cuanto antes se administre el tratamiento, mejor será el pronóstico. [22]
Un estudio europeo informó una tasa de 1 en 254.000; [23] un estudio japonés informó una tasa de 1 en 357.143. [24] No se conoce ninguna correlación con otras características heredadas o con el origen étnico.
