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Síndrome del cuerno occipital

El síndrome del cuerno occipital ( SHO ), anteriormente considerado una variante del síndrome de Ehlers-Danlos , [1] es un trastorno mitocondrial y del tejido conectivo recesivo ligado al cromosoma X. Está provocada por una deficiencia en el transporte del mineral esencial cobre , asociada a mutaciones en el gen ATP7A . [2] [3]

Se cree que sólo alrededor de 2/3 de los niños con SHO han heredado genéticamente el trastorno; el otro 1/3 no tiene la enfermedad en sus antecedentes familiares. Dado que el trastorno es recesivo ligado al cromosoma X, la enfermedad afecta más a los hombres. Esto se debe a que no tienen un segundo cromosoma X, a diferencia de las mujeres, por lo que esencialmente carecen de una copia de "respaldo" con la función adecuada. Es mucho más probable que las mujeres sean portadoras únicamente. Para que una mujer se vea afectada debe portar dos cromosomas X defectuosos, no sólo uno. [4]

El trastorno se considera una variante más leve de la enfermedad de Menkes . [5]

Signos y síntomas

Se caracteriza por una deficiencia en la excreción biliar de cobre que provoca deformaciones en el esqueleto . Estos incluyen proyecciones en la parte posterior del cráneo ( exóstosis del hueso parasagital que surgen del hueso occipital , los llamados "cuernos occipitales"), así como deformidades del codo , luxación de la cabeza del radio , extremos laterales de las clavículas en forma de martillo y anomalías de las caderas y la pelvis . [1] El SHO se presenta desde la niñez temprana hasta la media. [4] Los niños pueden presentar características tales como:

Causas

El SHO es una variante alélica más leve de la enfermedad de Menkes, que tiene una edad de inicio más tardía y se asocia con una neurodegeneración central mucho menos grave. La naturaleza más leve del SHO es a menudo atribuible a mutaciones en las uniones de empalme con "fugas" que permiten que entre el 20 y el 30% de las transcripciones del ARN mensajero (ARNm) de ATP7A se procesen correctamente. Como en los casos de enfermedad de Menkes, los individuos con SHO manifiestan anomalías del tejido conectivo resultantes de una actividad deficiente de la lisil oxidasa, una enzima que requiere cobre y que normalmente desamina la lisina y la hidroxilisina en el primer paso de la formación de enlaces cruzados del colágeno. Estos individuos también suelen sufrir signos y síntomas disautonómicos inconvenientes relacionados con una deficiencia parcial en la actividad de la dopamina-β-hidroxilasa (DBH). DBH, otra enzima dependiente del cobre, normalmente convierte la dopamina en norepinefrina, un neurotransmisor crucial en las neuronas norepinefrinérgicas. Un modelo natural de SHO en ratón, el llamado modelo de manchas moteadas, recapitula las anomalías del tejido conectivo, la deficiencia de DBH y el daño leve del SNC observados en humanos. [8]

Diagnóstico

El diagnóstico inicial de la enfermedad de Menkes (EM) y sus variantes más leves, como el síndrome del cuerno occipital, se basa en los síntomas clínicos. Los niveles bajos de cobre y ceruloplasmina séricos respaldan la sospecha clínica de SHO, pero se necesita confirmación bioquímica en cultivo de tejidos. La prueba diagnóstica definitiva es la demostración de un defecto molecular en ATP7A. La demostración de las protuberancias óseas en el occipucio confirmará el diagnóstico y en algunos pacientes pueden palparse. [9]

Tratamiento

Los cursos de tratamiento para niños con SHO dependen de la gravedad de su caso. Los niños con SHO suelen recibir terapia física y ocupacional. [4] Es posible que necesiten una sonda de alimentación para complementar la alimentación si no están creciendo lo suficiente. En un intento por mejorar la condición neurológica (convulsiones), se pueden administrar inyecciones de histidina de cobre o cloruro de cobre en una etapa temprana de la vida del niño. Sin embargo, se ha demostrado que las inyecciones de histidina de cobre son ineficaces para tratar las manifestaciones del SHO en el tejido conectivo. [10]

Pronóstico

Se desconoce la historia natural a largo plazo del SHO. [8] Algunos pacientes han muerto repentinamente a los 17 años de edad, [11] mientras que un paciente ha sobrevivido hasta los 57 años. [12] Las causas de muerte incluyen insuficiencia respiratoria, [11] aneurisma aórtico, [13] y hemorragia intracraneal. . [14]

Investigación

Los NIH y Cyprium Therapeutics están coordinando el desarrollo conjunto de una terapia genética con virus adenoasociados llamada AAV-ATP7A, para la enfermedad de Menkes y sus variantes más leves, como el síndrome del cuerno occipital. [15] En marzo de 2017, Cyprium Therapeutics adquirió los derechos comerciales y de desarrollo mundial del programa Menkes en NIH/NICHD a través de CRADA y acuerdos de licencia con NICHD. [16] AAV-ATP7A todavía se encuentra en etapa preclínica, aunque ha recibido la designación de medicamento huérfano de la FDA. [ cita necesaria ]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 304150
  2. ^ Scheiber, Ivo; Dringen, Ralf; Mercer, Julián FB (2013). "Capítulo 11. Cobre: ​​efectos de la deficiencia y la sobrecarga". En Astrid Sigel, Helmut Sigel y Roland KO Sigel (ed.). Interrelaciones entre iones metálicos esenciales y enfermedades humanas . Iones metálicos en ciencias biológicas. vol. 13. Saltador. págs. 359–387. doi :10.1007/978-94-007-7500-8_11. ISBN 978-94-007-7499-5. PMID  24470097.
  3. ^ Tang J, Robertson S, Lem KE, Godwin SC, Kaler SG (noviembre de 2006). "El transporte funcional de cobre explica la preservación neurológica en el síndrome del asta occipital". Genética en Medicina . 8 (11): 711–8. doi : 10.1097/01.gim.0000245578.94312.1e . PMID  17108763.
  4. ^ Síndrome de abc Horn Archivado el 11 de octubre de 2016 en Wayback Machine , 9 de agosto de 2004.
  5. ^ Kennerson ML, Nicholson GA, Kaler SG, Kowalski B, Mercer JF, Tang J, et al. (Marzo de 2010). "Las mutaciones sin sentido en el gen transportador de cobre ATP7A causan neuropatía motora hereditaria distal ligada al cromosoma X". Revista Estadounidense de Genética Humana . 86 (3): 343–52. doi :10.1016/j.ajhg.2010.01.027. PMC 2833394 . PMID  20170900. 
  6. ^ Kodama H, Murata Y, Kobayashi M (agosto de 1999). "Manifestaciones clínicas y tratamiento de la enfermedad de Menkes y sus variantes". Pediatría Internacional . 41 (4): 423–9. doi :10.1046/j.1442-200x.1999.01095.x. PMID  10453199. S2CID  21267747.
  7. ^ ab Wakai S, Ishikawa Y, Nagaoka M, Okabe M, Minami R, Hayakawa T (mayo de 1993). "Afectación del sistema nervioso central y atrofia muscular generalizada en el síndrome del asta occipital: Ehlers-Danlos tipo IX. Un primer caso japonés". Revista de Ciencias Neurológicas . 116 (1): 1–5. doi :10.1016/0022-510x(93)90081-9. PMID  8099605. S2CID  40538663.
  8. ^ ab Kaler SG (enero de 2011). "Conceptos emergentes y tendencias futuras de enfermedades del transporte de cobre relacionadas con ATP7A". Reseñas de la naturaleza. Neurología . 7 (1): 15–29. doi :10.1038/nrneurol.2010.180. PMC 4214867 . PMID  21221114. 
  9. ^ Cuerno N, Tümer Z (2003). "Capítulo 14: Enfermedad de Menkes y síndrome del cuerno occipital". En Royce PM, Steinmann B (eds.). El tejido conectivo y sus trastornos hereditarios: aspectos moleculares, genéticos y médicos (Segunda ed.). Wiley-Blackwell. págs. 651–685. doi :10.1002/0471221929.ch14. ISBN 978-0-471-25185-9.
  10. ^ Kodama H, Fujisawa C, Bhadhprasit W (marzo de 2011). "Patología, características clínicas y tratamientos de los trastornos metabólicos congénitos del cobre: ​​centrarse en los aspectos neurológicos". Desarrollo cerebral . 33 (3): 243–51. doi :10.1016/j.braindev.2010.10.021. PMID  21112168. S2CID  38032382.
  11. ^ ab Yasmeen S, Lund K, De Paepe A, De Bie S, Heiberg A, Silva J, Martins M, Skjørringe T, Møller LB (abril de 2014). "Síndrome del cuerno occipital y síndrome de Menkes clásico causado por mutaciones intrónicas profundas, que conducen a la activación del pseudoexón ATP7A". Revista europea de genética humana . 22 (4): 517–21. doi :10.1038/ejhg.2013.191. PMC 3953917 . PMID  24002164. 
  12. ^ Bonati MT, Verde F, Hladnik U, Cattelan P, Campana L, Castronovo C, Ticozzi N, Maderna L, Colombrita C, Papa S, Banfi P, Silani V (diciembre de 2017). "Variante patogénica ATP7A en una familia que presenta un fenotipo variable del síndrome del cuerno occipital". Informes de genética molecular y metabolismo . 13 : 14-17. doi :10.1016/j.ymgmr.2017.07.007. PMC 5522958 . PMID  28761814. 
  13. ^ Quiroga E, Heneghan R (junio de 2015). "Aneurisma de aorta abdominal en un paciente con síndrome del asta occipital 2". Revista de Casos de Cirugía Vascular . 1 (2): 138-140. doi :10.1016/j.jvsc.2015.03.012. PMC 6849971 . PMID  31725130. 
  14. ^ Proud VK, Mussell HG, Kaler SG, Young DW, Percy AK (octubre de 1996). "Variante distintiva de la enfermedad de Menkes con cuernos occipitales: delimitación de la historia natural y fenotipo clínico". Revista Estadounidense de Genética Médica . 65 (1): 44–51. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19961002)65:1<44::AID-AJMG7>3.0.CO;2-Y. PMID  8914740.
  15. ^ Donsante A, Yi L, Zerfas PM, Brinster LR, Sullivan P, Goldstein DS, Prohaska J, Centeno JA, Rushing E, Kaler SG (diciembre de 2011). "La adición del gen ATP7A al plexo coroideo da como resultado el rescate a largo plazo del letal defecto de transporte de cobre en un modelo de ratón con enfermedad de Menkes". Terapia Molecular . 19 (12): 2114–23. doi :10.1038/mt.2011.143. PMC 3242653 . PMID  21878905. 
  16. ^ "Presentación corporativa" (PDF) . Cyprium Therapeutics, Inc. Octubre de 2017.

enlaces externos