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ATP7A

ATP7A , también conocida como proteína de Menkes ( MNK ), es una ATPasa de tipo P transportadora de cobre que utiliza la energía que surge de la hidrólisis del ATP para transportar Cu(I) a través de las membranas celulares. La proteína ATP7A es una proteína transmembrana y se expresa en el intestino y en todos los tejidos excepto en el hígado. En el intestino, ATP7A regula la absorción de Cu(I) en el cuerpo humano transportando Cu(I) desde el intestino delgado a la sangre. En otros tejidos, ATP7A viaja entre el aparato de Golgi y la membrana celular para mantener concentraciones adecuadas de Cu(I) (dado que no hay Cu(I) libre en la célula, los iones Cu(I) están todos fuertemente unidos) en la célula y proporciona ciertas enzimas con Cu(I) (por ejemplo, peptidil-α-monooxigenasa , tirosinasa y lisil oxidasa ). El trastorno genético letal, hereditario y ligado al cromosoma X del gen ATP7A causa la enfermedad de Menkes , una deficiencia de cobre que provoca la muerte temprana en la niñez. [5]

Gene

El gen ATP7A está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma X en la banda Xq21.1. La proteína ATP7A codificada tiene 1.500 aminoácidos. [6] Se han descubierto al menos 12 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [7] Las mutaciones, adiciones o eliminaciones de este gen a menudo causan deficiencia de cobre, lo que conduce a una neurodegeneración progresiva y la muerte en los niños. [8]

Estructura

ATP7A es una proteína transmembrana con los extremos N y C orientados hacia el citosol (ver imagen). Es altamente homólogo a la proteína ATP7B . ATP7A contiene tres dominios funcionales principales: [9] [10] [11] [12]

  1. Ocho segmentos transmembrana que forman un canal y permiten que el Cu(I) atraviese la membrana;
  2. Un dominio de unión a ATP;
  3. Un gran dominio citosólico N-terminal que contiene seis sitios de unión de Cu(I) repetidos, cada uno de los cuales contiene un motivo GMTCXXC.
Estructura propuesta de la proteína transportadora de cobre ATP7A.

Se conservan muchos motivos en la estructura ATP7A: [11]

Entre los segmentos transmembrana 6 y 7 hay un gran bucle citoplasmático, donde se ubican tres motivos: DKTG, SEHPL y GDGXND.

Los seis sitios de unión de Cu(I) en el N-terminal unen un Cu(I) cada uno. Este sitio de unión no es específico para Cu(I) y puede unirse a varios iones de metales de transición. Cd(II), Au(III) y Hg(II) se unen al sitio de unión más estrechamente que Zn(II), mientras que Mn(II) y Ni(II) tienen afinidades más bajas en relación con Zn(II). En el caso del Cu(I), se observa un posible mecanismo de unión cooperativa . Cuando la concentración de Cu(I) es baja, el Cu(I) tiene una menor afinidad por el ATP7A en comparación con el Zn(II); A medida que aumenta la concentración de Cu(I), se observa un aumento espectacular de la afinidad del Cu(I) por la proteína. [11]

Cambio conformacional

Los dos residuos de cisteína (C) en cada sitio de unión de Cu (I) están coordinados con Cu (I) con un ángulo S-Cu (I) -S entre 120 y 180 ° y una distancia Cu-S de 2,16 Å. Los resultados experimentales de una proteína homóloga ATP7B sugieren que están involucrados reactivos reductores y, al unirse el Cu(I), el enlace disulfuro entre los residuos de cisteína se rompe a medida que la cisteína comienza a unirse al Cu(I), lo que lleva a una serie de cambios conformacionales en el N-terminal de la proteína y posiblemente activando la actividad transportadora de Cu (I) de otros bucles citosólicos. [11]

De los seis sitios de unión de cobre(I), dos se consideran suficientes para la función de transporte de Cu(I). La razón por la que hay seis sitios de unión aún no se comprende completamente. Sin embargo, algunos científicos han propuesto que los otros cuatro sitios pueden servir como detectores de concentración de Cu(I). [9]

Mecanismo de transporte

ATP7A pertenece a una familia de transportadores denominada ATPasas tipo P , que catalizan la autofosforilación de un residuo clave conservado de ácido aspártico (D) dentro de la enzima. El primer paso es la unión del ATP al dominio de unión a ATP y la unión del Cu(I) a la región transmembrana. Luego, el ATP7A se fosforila en el residuo clave del ácido aspártico (D) en el motivo DKTG altamente conservado, acompañado de la liberación de Cu(I). Una desfosforilación posterior del intermedio finaliza el ciclo catalítico. Dentro de cada ciclo, ATP7A se interconvierte entre al menos dos conformaciones diferentes, E1 y E2. En el estado E1, el Cu(I) está fuertemente unido a los sitios de unión del lado citoplasmático; en el estado E2, la afinidad de ATP7A por el Cu(I) disminuye y el Cu(I) se libera en el lado extracelular. [13]

Función

ATP7A es importante para regular el cobre Cu (I) en mamíferos. [10] Esta proteína se encuentra en la mayoría de los tejidos, pero no se expresa en el hígado. [11] En el intestino delgado, la proteína ATP7A ayuda a controlar la absorción de Cu(I) de los alimentos. Después de que los enterocitos absorben los iones Cu (I) , se requiere ATP7A para transferirlos a través de la membrana basolateral hacia la circulación. [9]

En otros órganos y tejidos, la proteína ATP7A tiene una doble función y se desplaza entre dos ubicaciones dentro de la célula. La proteína normalmente reside en una estructura celular llamada aparato de Golgi , que modifica y transporta enzimas y otras proteínas recién producidas. Aquí, ATP7A suministra Cu(I) a ciertas enzimas (por ejemplo, peptidil-α-monooxigenasa , tirosinasa y lisil oxidasa [9] ) que son críticas para las estructuras y funciones del cerebro, los huesos, la piel, el cabello, el tejido conectivo y el sistema nervioso. Sin embargo, si los niveles de Cu(I) en el entorno celular son elevados, el ATP7A se mueve hacia la membrana celular y elimina el exceso de Cu(I) de la célula. [8] [10]

Las funciones del ATP7A en algunos tejidos del cuerpo humano son las siguientes: [10]

Interacciones

Se ha demostrado que ATP7A interactúa con ATOX1 y GLRX . Se requiere la chaperona de cobre antioxidante 1 (ATOX1) para mantener la homeostasis del cobre Cu (I) en la célula. Puede unirse y transportar Cu (I) citosólico a ATP7A en la red trans-Golgi. La glutaredoxina-1 (GRX1) también es esencial para la función ATP7A. Promueve la unión de Cu(I) para el transporte posterior catalizando la reducción de puentes disulfuro. También puede catalizar la reacción de deglutationilación de los residuos de C (cisteína) dentro de los seis motivos de unión de Cu(I) GMTCXXC. [10]

Significación clínica

La enfermedad de Menkes es causada por mutaciones en el gen ATP7A. [14] Los investigadores han identificado diferentes mutaciones de ATP7A que causan la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital (SHO), la forma más leve de la enfermedad de Menkes. Muchas de estas mutaciones eliminan parte del gen y se predice que producirán una proteína ATP7A acortada que no puede transportar Cu(I). Otras mutaciones insertan pares de bases de ADN adicionales o utilizan pares de bases incorrectos, lo que conduce a proteínas ATP7A que no funcionan correctamente. [6]

Las proteínas alteradas que resultan de las mutaciones de ATP7A perjudican la absorción de cobre de los alimentos, no suministran cobre a ciertas enzimas o quedan atrapadas en la membrana celular, incapaces de viajar de un lado a otro desde el Golgi. Como resultado de la actividad alterada de la proteína ATP7A, el cobre se distribuye mal a las células del cuerpo. El cobre se acumula en algunos tejidos, como el intestino delgado y los riñones, mientras que el cerebro y otros tejidos tienen niveles inusualmente bajos. [8] [9] La disminución del suministro de cobre puede reducir la actividad de numerosas enzimas que contienen cobre que son necesarias para la estructura y función de los huesos, la piel, el cabello, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso. [8] [10] El cobre también es fundamental para la propagación de proteínas priónicas , y los ratones con mutaciones en Atp7a tienen una aparición tardía de la enfermedad priónica. [15] Se ha puesto a disposición un recurso completo de variantes genéticas clínicamente anotadas en el gen ATP7A [16] que confirma las pautas del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica para la interpretación de variantes de secuencia.

Inhibición

Se ha demostrado que un inhibidor de la bomba de protones, el omeprazol, bloquea el ATP7A, además de su función más establecida de bloquear el ATP4A.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000165240 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000033792 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Tümer Z, Møller LB, Horn N (1999). "Espectro de mutación de ATP7A, el gen defectuoso en la enfermedad de Menkes". Transporte de cobre y sus trastornos . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 448, págs. 83–95. doi :10.1007/978-1-4615-4859-1_7. ISBN 978-1-4613-7204-2. PMID  10079817.
  6. ^ ab Kodama H, Murata Y (agosto de 1999). "Genética molecular y fisiopatología de la enfermedad de Menkes". Pediatría Internacional . 41 (4): 430–5. doi :10.1046/j.1442-200x.1999.01091.x. PMID  10453200. S2CID  19509148.
  7. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Informes científicos . 9 (1): 18577. Código bibliográfico : 2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  8. ^ abcde Lutsenko S, Gupta A, Burkhead JL, Zuzel V (agosto de 2008). "Multitarea celular: la doble función de las Cu-ATPasas humanas en la entrega de cofactor y el equilibrio del cobre intracelular". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 476 (1): 22–32. doi :10.1016/j.abb.2008.05.005. PMC 2556376 . PMID  18534184. 
  9. ^ abcde Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006). Química biológica inorgánica: estructura y reactividad . Sausalito, CA: Libros de ciencias universitarias. ISBN 978-1-891389-43-6.
  10. ^ Inesi G, Pilankatta R, Tadini-Buoninsegni F (octubre de 2014). "Caracterización bioquímica de ATPasas de cobre tipo P". La revista bioquímica . 463 (2): 167–76. doi :10.1042/BJ20140741. PMC 4179477 . PMID  25242165. 
  11. ^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (agosto de 2010). "Distribución de cobre celular: un enfoque de biología de sistemas mecanicistas". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 67 (15): 2563–89. doi :10.1007/s00018-010-0330-x. PMID  20333435. S2CID  41967295.
  12. ^ Hordyjewska A, Popiołek Ł, Kocot J (agosto de 2014). "Las muchas" caras "del cobre en la medicina y el tratamiento". Biometales . 27 (4): 611–21. doi :10.1007/s10534-014-9736-5. PMC 4113679 . PMID  24748564. 
  13. ^ Siggs OM, Cruite JT, Du X, Rutschmann S, Masliah E, Beutler B, Oldstone MB (agosto de 2012). "La alteración de la homeostasis del cobre debido a una mutación de Atp7a retrasa la aparición de la enfermedad priónica". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 109 (34): 13733–8. doi : 10.1073/pnas.1211499109 . PMC 3427069 . PMID  22869751. 
  14. ^ "ATP7Agen, un recurso integral para variantes clínicamente anotadas en el gen ATP7A". clingen.igib.res.in . Consultado el 6 de julio de 2020 .

Otras lecturas

enlaces externos