La fosfodiesterasa tipo 5 específica del guanosín monofosfato cíclico es una enzima ( EC 3.1.4.17) de la clase de las fosfodiesterasas . Se encuentra en diversos tejidos, principalmente en el cuerpo cavernoso y la retina . También se ha descubierto recientemente que desempeña un papel vital en el sistema cardiovascular.
Las isoenzimas de la fosfodiesterasa (PDE) , que se encuentran en varios tejidos, incluidas las células fotorreceptoras de conos y bastones de la retina, pertenecen a una gran familia de PDE de nucleótidos cíclicos que catalizan la hidrólisis de AMPc y GMPc . [5] [6]
El interés en las PDE como objetivos moleculares de la acción de los fármacos ha crecido con el desarrollo de inhibidores de PDE selectivos de isoenzimas que ofrecen una potente inhibición de isoenzimas seleccionadas sin los efectos secundarios atribuidos a inhibidores no selectivos como la teofilina . [7] [8]
Sildenafil , vardenafil , tadalafil y avanafil son inhibidores de la PDE5 que son significativamente más potentes y selectivos que el zaprinast y otros inhibidores tempranos de la PDE5.
La PDE5 es una enzima que acepta cGMP y lo descompone. Sildenafil, vardenafil y tadalafil son inhibidores de esta enzima, que se unen al sitio catalítico de la PDE5. Ambos inhibidores se unen con alta afinidad y especificidad, y la unión de cGMP a los sitios alostéricos estimula la unión de los inhibidores de la PDE5 en el sitio catalítico. La cinética de la unión del inhibidor y la inhibición de la catálisis implican la existencia de dos confórmeros de la PDE5 , y los resultados de la electroforesis en gel nativa revelan que la PDE5 existe en dos conformaciones aparentemente distintas, es decir, un confórmero extendido y un confórmero más compacto.
La actividad de la PDE5 se modula mediante un cambio redox rápidamente reversible. La reducción química de la PDE5 alivia la autoinhibición de las funciones enzimáticas ; la actividad de unión alostérica de cGMP aumenta 10 veces y la actividad catalítica aumenta aproximadamente 3 veces. El efecto redox sobre la unión alostérica de cGMP ocurre en el dominio regulador aislado. Un cambio en el estado de reducción de la PDE5 o del dominio regulador aislado se asocia con un cambio conformacional aparente similar al causado por la fosforilación .
La PDE5 se expresa en células colónicas humanas y en el tejido intestinal y su actividad está regulada por los niveles intracelulares de cGMP en estas células, que aumentan con la activación de GCC. Esto se produce presumiblemente a través de la unión de cGMP a los dominios GAF en el extremo N de la PDE5, lo que da como resultado la activación alostérica de la enzima.
El mecanismo de acción de E4021 tanto en las formas activadas como no activadas de la PDE6 en forma de bastón, ya que ambos estados son relevantes para comprender cómo los inhibidores selectivos de la PDE5 pueden alterar las vías de transducción de señales en las células fotorreceptoras. Los inhibidores selectivos de la PDE5 pueden mostrar una buena discriminación de la PDE5 de la mayoría de las otras isoformas de la PDE.
Además del músculo liso del cuerpo cavernoso humano, la PDE5 también se encuentra en concentraciones más bajas en otros tejidos, incluidas las plaquetas, el músculo liso vascular y visceral y el músculo esquelético . La inhibición de la PDE5 en estos tejidos por el sildenafil puede ser la base de la actividad antiagregante plaquetaria mejorada del óxido nítrico observada in vitro, una inhibición de la formación de trombos plaquetarios in vivo y la dilatación arterial-venosa periférica in vivo.
La inmunohistología ha demostrado que la PDE5 se localiza en las células cardíacas en el disco z del sarcómero, pero también se puede encontrar en cantidades difusas en el citosol. [9] También se ha medido una mayor expresión de PDE5 en la enfermedad hipertrófica y se ha relacionado con el estrés oxidativo, y la inhibición de la PDE5 ha demostrado efectos beneficiosos en el corazón enfermo. [10] En un experimento, se descubrió que la sobreexpresión de PDE5 contribuía a empeorar la remodelación patológica después de que los cardiomiocitos de ratón experimentaran un infarto de miocardio. [11] El papel de la PDE5 en la insuficiencia cardíaca y el tratamiento cardíaco que implica inhibidores de la PDE5 han sido áreas de enfoque importantes tanto para estudios de laboratorio como clínicos. [12]
Los inhibidores de la PDE5 más comúnmente disponibles son sildenafil (Viagra), [13] vardenafil (Levitra), [14] tadalafil (Cialis), [15] y avanafil (Stendra). [16]
Los inhibidores de la PDE5 no se recetan de forma rutinaria como tratamiento de primera línea para la disfunción eréctil, ya que provocan efectos secundarios no deseados , como pérdida de cabello , dolor de cabeza y náuseas (entre otros). A menudo, la disfunción eréctil se puede tratar de forma no farmacológica, identificando y abordando una causa psicógena de la enfermedad. [17]
Se debe tener especial precaución al prescribir inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil a pacientes que reciben inhibidores de la proteasa , como atazanavir , que se utilizan para tratar el VIH . Se espera que la administración conjunta de un inhibidor de la proteasa con un inhibidor de la PDE5 aumente sustancialmente la concentración del inhibidor de la PDE5 y pueda dar lugar a un aumento de los eventos adversos asociados al inhibidor de la PDE5, incluida la hipotensión , los cambios visuales y el priapismo . [ cita requerida ]
Los medicamentos inhibidores de la PDE5 son eficaces en los hombres independientemente de la razón por la que tengan disfunción eréctil, incluida la enfermedad vascular , los problemas nerviosos e incluso las causas psicológicas . [ cita requerida ] Los medicamentos inhibidores de la PDE5 pueden causar una serie de efectos secundarios , incluidos dolor de cabeza , aturdimiento, mareos , enrojecimiento, congestión nasal y cambios en la visión . [ cita requerida ] En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una guía adicional sobre las regulaciones relacionadas con la fabricación y el envasado de cGMP. [ 18 ]
El sildenafil (comercializado como Viagra) fue el primer inhibidor de la PDE5 en el mercado. Originalmente creado como un tratamiento para la presión arterial alta en 1989, se descubrió que tenía un uso secundario como un inhibidor eficaz de la PDE5, lo que permite a los hombres que lo usan obtener erecciones más fuertes después de la excitación. La FDA aprobó el Viagra el 27 de marzo de 1998. [19] Descubierto por Pfizer , el sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP (PDE5), que es responsable de la degradación de cGMP en el cuerpo cavernoso del pene. Esto significa que, cuando el sildenafil está presente en el organismo, la estimulación sexual normal conduce a mayores niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo que conduce a mejores erecciones. Sin estimulación sexual y sin activación del sistema NO/cGMP, el sildenafil no debería causar una erección.
Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo para la PDE5. [20] Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces para la PDE6, >80 veces para la PDE1, >700 veces para la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11). La selectividad de aproximadamente 4000 veces para la PDE5 frente a la PDE3 es importante porque la PDE3 está implicada en el control de la contractilidad cardíaca. El sildenafil es sólo aproximadamente 10 veces más potente para la PDE5 en comparación con la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y que está implicada en la vía de fototransducción de la retina . Se cree que esta menor selectividad es la base de las anomalías relacionadas con la visión del color observadas con dosis o niveles plasmáticos más altos. [21]
Vardenafil (comercializado como Levitra, Staxyn y Vivanza) fue el segundo inhibidor oral de la PDE-5 para la disfunción eréctil que fue aprobado por la FDA en agosto de 2003. [ cita requerida ]
El tadalafilo (comercializado como Cialis) es un inhibidor de la PDE5 que se utiliza para tratar la disfunción eréctil [22] y la hipertensión arterial pulmonar . [23] Tiene una vida media más larga que el sildenafil, de 17,5 horas, lo que permite tomarlo una vez al día. [23] El tadalafilo "diario" (5 mg) también se utiliza para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. [24]
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el tadalafilo mejora los síntomas y también retrasa el deterioro progresivo de la disnea que se observa en esta afección. [23] Los estudios han demostrado que el tadalafilo es más selectivo para la PDE5 que para la PDE6 que el sildenafil o el vardenafil. [25]
