La esfingomielinasa ácida es una de las enzimas que componen la familia de las esfingomielinasas (SMasa), encargada de catalizar la degradación de la esfingomielina a ceramida y fosforilcolina . [1] Se organizan en SMasas alcalinas, neutras y ácidas dependiendo del pH en el que su actividad enzimática es óptima. La actividad enzimática de las esfingomielinasas ácidas (aSMasas) puede verse influenciada por fármacos, lípidos, cationes, pH, redox y otras proteínas del entorno. [2] [3] [4] Específicamente, se ha demostrado que las aSMasas tienen una actividad enzimática aumentada en entornos enriquecidos con ácido lisobisfosfatídico (LBPA) o fosfatidilinositol (PI), y una actividad inhibida cuando están presentes derivados fosforilados de PI. [4]
La esfingomielina fosfodiesterasa 1 ( SMPD1 ) es el gen que codifica dos enzimas aSMasa distintas en los grupos de esfingomielina que hidrolizan. [4] La esfingomielinasa lisosomal (L-SMasa) se encuentra en el compartimento lisosomal , y la esfingomielinasa secretora (S-SMasa) se encuentra extracelularmente.
El mecanismo catalítico de la esfingomielinasa ácida es la hidrólisis de la esfingomielina a ceramida y fosforilcolina.
La SMasa ácida lisosomal se considera uno de los principales candidatos para la producción de ceramida en la respuesta celular al estrés; incluyendo agresiones ambientales, infección con patógenos, ligadura de receptores de muerte y fármacos de quimioterapia. [4] El principal mecanismo de tráfico de L-SMasa al lisosoma es a través de la vía mediada por el receptor de manosa 6-fosfato . La L-SMasa adquiere zinc mientras se transporta al lisosoma, y se cree que el zinc puede desempeñar un papel en la mediación de la actividad celular de la L-SMasa.
Las SMasas ácidas secretadas son menos conocidas que sus contrapartes compartimentadas lisosomales. Las S-SMasas dependen del zinc y se las ha implicado en el metabolismo de la SM unida a lipoproteínas a ceramida y en la agregación de partículas LDL. [4] En las plaquetas circulantes no hay actividad SMasa neutra, pero sí tienen actividad enzimática S-SMasa. Se ha demostrado que, en respuesta a la activación plaquetaria inducida por trombina, la S-SMasa se libera extracelularmente y se observa una disminución paralela de la L-SMasa intracelular.
Los trastornos de almacenamiento lisosomal , enfermedad de Niemann-Pick, asociada a SMPD1 (tipo A y B), se caracterizan por deficiencias en la esfingomielinasa ácida. [3] El diagnóstico se confirma por una actividad de aSMasa menor del 10% en los linfocitos de sangre periférica. [ cita requerida ] Causada por una mutación en el gen SMPD1 , se encuentra en 1:250.000 en la población. Las mutaciones en este gen se encuentran más comúnmente en aquellos de ascendencia judía asquenazí (1:80-1:100) o de ascendencia norteafricana.
La enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC) también es un trastorno de almacenamiento lisosomal, pero en su lugar es causada por una mutación en el gen NPC1 o NPC2 . A pesar de tener un gen SMPD1 funcional , se demostró que los fibroblastos de NPC inhiben la actividad de la aSMasa. La pérdida funcional de la actividad de la aSMasa también puede deberse a un tráfico alterado (que causa acumulación de colesterol) o a una acción directa sobre la enzima. [4] Además, la desregulación de BMP/LBPA en NPC puede contribuir a la disminución de la actividad de la aSMasa, ya que se ha demostrado que la LBPA mejora la actividad enzimática. [5]
La aterosclerosis se produce por el engrosamiento de las paredes de las arterias a través del depósito de colesterol y triglicéridos en las paredes celulares. Los depósitos de lípidos son estimulados por los altos niveles de LDL circulante , a menudo causados por la eliminación inadecuada por las partículas HDL . Se ha demostrado que la SMasa ácida acelera la progresión de la lesión aterosclerótica al promover la agregación de lipoproteínas a las paredes arteriales. [1] La inhibición de las SMasas ácidas es un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la aterosclerosis . [4]
La aSMasa secretada también puede desempeñar un papel en la diabetes . La activación de la S-SMasa inducida por la inflamación puede contribuir a la resistencia a la insulina a través del aumento de la generación de ceramida. [6]
Se cree que el virus SARS-CoV-2 activa la esfingomielinasa ácida como parte de la entrada a la célula. [7] Se ha demostrado que los inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida o FIASMA tienen propiedades antivirales y antiinflamatorias. [8]
