El factor de transcripción T-box TBX21 , también llamado T-bet (T-box expresado en células T) es una proteína que en humanos está codificada por el gen TBX21 . [5] Aunque durante mucho tiempo se pensó sólo como un regulador maestro de la respuesta inmune tipo 1, recientemente se ha demostrado que T-bet está implicado en el desarrollo de varios subconjuntos de células inmunes y en el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa. [6]
Este gen es miembro de una familia de genes conservada filogenéticamente que comparten un dominio de unión al ADN común , la caja T. Los genes T-box codifican factores de transcripción implicados en la regulación de los procesos de desarrollo. Este gen es el ortólogo humano del gen Tbx21/Tbet de ratón. Los estudios en ratones muestran que la proteína Tbx21 es un factor de transcripción específico de las células Th1 que controla la expresión de la citocina Th1 característica, el interferón gamma ( IFNg ). La expresión del ortólogo humano también se correlaciona con la expresión de IFNg en Th1 y en las células asesinas naturales, lo que sugiere un papel de este gen en el inicio del desarrollo del linaje Th1 a partir de células precursoras Th vírgenes. [5]
La función de T-bet es mejor conocida en las células T colaboradoras (células Th). En las células Th vírgenes, el gen no se expresa constitutivamente, pero puede inducirse mediante 2 vías de señalización independientes, las vías IFNg- STAT1 e IL-12 - STAT4 . Ambos necesitan cooperar para alcanzar el fenotipo Th1 estable. El fenotipo Th1 también se estabiliza mediante la represión de reguladores de otros fenotipos de células Th ( Th2 y Th17 ). En un escenario típico, se cree que la señalización del IFNg y del receptor de células T ( TCR ) inicia la expresión de Tbet , y una vez que la señalización del TCR se detiene, la señalización a través del receptor de IL-12 puede entrar en juego, ya que fue bloqueada por la represión de la expresión de uno de sus subunidades receptoras (IL12Rb2) mediante señalización TCR. La señalización de IL-2 mejora la expresión de IL-12R. La expresión de 2 pasos de T-bet puede verse como una especie de mecanismo de seguridad que garantiza que las células se comprometan con el fenotipo Th1 solo cuando lo deseen. [6]
T-bet controla la transcripción de muchos genes, por ejemplo, citocinas proinflamatorias como la linfotoxina-a, el factor de necrosis tumoral y el ifng, que es una citocina característica de la inmunidad de tipo uno. [7] [6] Ciertas quimiocinas también están reguladas por T-bet, a saber, xcl1 , ccl3 , ccl4 y los receptores de quimiocinas cxcr3 , ccr5 . La expresión de genes controlados por T-bet se ve facilitada por dos mecanismos distintos: la remodelación de la cromatina mediante el reclutamiento de enzimas y la unión directa a secuencias potenciadoras que promueven la transcripción o la estructura genética 3D que respalda la transcripción. T-bet también recluta otros factores de transcripción como HLX , RUNX1 , RUNX3 que le ayudan a establecer el perfil de transcripción Th1. [6]
Además de promover la respuesta inmune tipo 1 ( Th1 ), T-bet también suprime otros tipos de respuesta inmune. El fenotipo de la respuesta inmune tipo 2 ( Th2 ) se reprime mediante el secuestro de su regulador maestro, GATA3, lejos de sus genes diana. La expresión de Gata3 se silencia aún más mediante la promoción de cambios epigenéticos silenciadores en su región. Además de eso, las citocinas específicas de Th2 también se silencian mediante la unión de T-bet y RUNX3 a la región silenciadora il4 . El fenotipo de la respuesta inmune tipo 17 ( Th17 ) es suprimido por el reclutamiento de RUNX1 , lo que no le permite mediar genes específicos de Th17, como rorc , un regulador maestro de Th17. Rorc también es silenciado por los cambios epigenéticos promovidos por T-bet y STAT4 . [6]
T-bet también desempeña una función en las células T y B citotóxicas . En las células T citotóxicas promueve la expresión de IFNg , granzima B y, en cooperación con otro factor de transcripción, EOMES su maduración. El papel de T-bet en las células B parece ser dirigir la célula hacia el perfil de expresión de la respuesta inmune tipo 1, que implica la secreción de anticuerpos IGg1. e IGg3 y suele estar elevado durante las infecciones virales. Estas poblaciones de células B se diferencian de las estándar por la falta de receptores CD21 y CD27; además, dado que estas células han sufrido un cambio de clase de anticuerpos, se consideran células B de memoria. Se ha demostrado que estas células secretan IFNg e in vitro polarizan las células T auxiliares vírgenes hacia el fenotipo Th1. También se identificaron poblaciones de células B positivas para T-bet en diversas enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico , la enfermedad de Crohn , la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide . [8]
Se ha identificado que T-bet contribuye al mantenimiento de la homeostasis de la mucosa y de la respuesta inmune de la mucosa. Los ratones que carecían de células inmunitarias adaptativas y T-bet ( RAG -/-, T-bet -/-) desarrollaron una enfermedad similar a la colitis ulcerosa humana (de ahí el nombre TRUC), que más tarde se atribuyó al crecimiento de bacterias gramnegativas , concretamente Helicobacter. tiflonio . La disbiosis parece ser una consecuencia de múltiples factores, en primer lugar, faltan la población de células linfoides innatas 1 ( ILC1 ) y un subconjunto de ILC3, porque la expresión de T-bet es necesaria para su maduración. En segundo lugar, la ablación de T-bet provoca niveles elevados de TNF , ya que su expresión no está reprimida en las células dendríticas y el sistema inmunológico está más sesgado hacia Th1. [9]
La aterosclerosis es una enfermedad autoinmune causada por la inflamación y la infiltración asociada de células inmunes en depósitos de grasa en las arterias llamados placas de aterosclerosis. Las células Th1 son responsables de la producción de citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la progresión de la enfermedad al promover la expresión de moléculas adhesivas (p. ej., ICAM1 ) y de localización (principalmente CCR5 ) necesarias para la migración celular. La vacunación experimental de pacientes con péptidos derivados de la apolipoproteína B , parte de la lipoproteína de baja densidad , que se deposita en las paredes arteriales, ha mostrado un aumento de las células T reguladoras (TREG) y de las células T citotóxicas . La vacunación ha mostrado una menor diferenciación Th1 , aunque el mecanismo detrás de esto sigue sin resolverse. Actualmente se plantea la hipótesis de que la disminución de la diferenciación Th1 es causada por la destrucción de células dendríticas que presentan autoantígenos por células T citotóxicas y una mayor diferenciación de TREG que suprimen la respuesta inmune. En conjunto, T-bet podría servir como un objetivo potencial en el tratamiento de la aterosclerosis. [7]
El factor de transcripción codificado por TBX21 es T-bet, que regula el desarrollo de linfocitos T vírgenes. El asma es una enfermedad de inflamación crónica y se sabe que los ratones transgénicos nacidos sin TBX21 desarrollan espontáneamente una función pulmonar anormal compatible con asma. Por lo tanto, se cree que TBX21 también puede desempeñar un papel en el desarrollo del asma en humanos. [10]
Inicialmente se pensó que la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) era causada por células Th1 autorreactivas . Los ratones con deficiencia de T-bet eran resistentes a la EAE. [11] Sin embargo, investigaciones posteriores han descubierto que no sólo las células Th1 sino también las Th17 y ThGM-CSF son la causa de la inmunopatología. Curiosamente, IFNg , un producto principal de T-bet, ha mostrado un efecto bidireccional en EAE. La inyección de IFNg durante la etapa aguda empeora el curso de la enfermedad, presumiblemente fortaleciendo la respuesta Th1; sin embargo, la inyección de IFNg en la etapa crónica ha mostrado un efecto supresor sobre los síntomas de EAE. Actualmente se cree que el IFNg impide que las células T colaboradoras se comprometan, por ejemplo, con el fenotipo Th17, estimula la transcripción de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (quinureninas o vía kyn ) en ciertas células dendríticas , estimula las células T citotóxicas , regula a la baja el tráfico de células T y limita su supervivencia. T-bet y sus genes controlados siguen siendo un posible objetivo en el tratamiento de enfermedades neurológicas autoinmunes. [12]