Un solo nucleótido en el ADN genómico en el que existen diferentes alternativas de secuencia
La molécula de ADN superior se diferencia de la molécula de ADN inferior en una ubicación de un solo par de bases (un polimorfismo G/A).
En genética y bioinformática , un polimorfismo de un solo nucleótido ( SNP / s n ɪ p / ; plural SNPs / s n ɪ p s / ) es una sustitución de la línea germinal de un solo nucleótido en una posición específica en el genoma que está presente en una cantidad suficientemente gran fracción de la población considerada (generalmente considerada como 1% o más). [1] [2]
Por ejemplo, un nucleótido G presente en una ubicación específica de un genoma de referencia puede ser reemplazado por un A en una minoría de individuos. Las dos posibles variaciones de nucleótidos de este SNP –G o A– se denominan alelos . [3]
Los SNP pueden ayudar a explicar las diferencias en la susceptibilidad a una amplia gama de enfermedades en una población. Por ejemplo, un SNP común en el gen CFH se asocia con un mayor riesgo de degeneración macular relacionada con la edad. [4] Las diferencias en la gravedad de una enfermedad o la respuesta a los tratamientos también pueden ser manifestaciones de variaciones genéticas causadas por los SNP. Por ejemplo, dos SNP comunes en el gen APOE , rs429358 y rs7412, conducen a tres alelos principales de APO-E con diferentes riesgos asociados para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y la edad de inicio de la enfermedad. [5]
Las sustituciones de un solo nucleótido con una frecuencia alélica inferior al 1% a veces se denominan variantes de un solo nucleótido (SNV) . [6] "Variante" también puede usarse como término general para cualquier cambio de un solo nucleótido en una secuencia de ADN, [2] que abarca tanto SNP comunes como mutaciones raras , ya sean de línea germinal o somáticas . [7] [8] Por lo tanto, el término SNV se ha utilizado para referirse a mutaciones puntuales encontradas en células cancerosas. [9] Las variantes de ADN también deben tenerse en cuenta en aplicaciones de diagnóstico molecular, como el diseño de cebadores de PCR para detectar virus, en los que la muestra de ARN o ADN viral puede contener SNV. [ cita necesaria ] Sin embargo, esta nomenclatura utiliza distinciones arbitrarias (como una frecuencia alélica del 1%) y no se usa de manera consistente en todos los campos; El desacuerdo resultante ha provocado pedidos de un marco más consistente para nombrar las diferencias en las secuencias de ADN entre dos muestras. [10] [11]
Los SNP en la región codificante son de dos tipos: SNP sinónimos y SNP no sinónimos. Los SNP sinónimos no afectan la secuencia de la proteína, mientras que los SNP no sinónimos cambian la secuencia de aminoácidos de la proteína. [13]
Los SNP en regiones no codificantes pueden manifestarse en un mayor riesgo de cáncer [14] y pueden afectar la estructura del ARNm y la susceptibilidad a enfermedades. [15] Los SNP no codificantes también pueden alterar el nivel de expresión de un gen, como un eQTL (locus de rasgo cuantitativo de expresión).
Las sustituciones sinónimas, por definición, no dan como resultado un cambio de aminoácido en la proteína, pero aún así pueden afectar su función de otras maneras. Un ejemplo sería una mutación aparentemente silenciosa en el gen 1 de resistencia a múltiples fármacos ( MDR1 ), que codifica una bomba de membrana celular que expulsa los fármacos de la célula, puede ralentizar la traducción y permitir que la cadena peptídica se pliegue en una conformación inusual, provocando la la bomba mutante es menos funcional (en la proteína MDR1, por ejemplo, el polimorfismo C1236T cambia un codón GGC a GGT en la posición del aminoácido 412 del polipéptido (ambos codifican glicina) y el polimorfismo C3435T cambia ATC a ATT en la posición 1145 (ambos codifican isoleucina)). [dieciséis]
Sentido erróneo : un solo cambio en la base produce un cambio en el aminoácido de la proteína y su mal funcionamiento, lo que conduce a la enfermedad (p. ej., SNP c1580G>T en el gen LMNA ; posición 1580 (nt) en la secuencia de ADN (codón CGT), lo que provoca que se reemplace la guanina . con la timina , que produce el codón CTT en la secuencia de ADN, da como resultado a nivel de proteína el reemplazo de la arginina por la leucina en la posición 527, [17] a nivel de fenotipo esto se manifiesta en displasia mandibuloacral superpuesta y síndrome de progeria )
Los SNP que no se encuentran en regiones codificantes de proteínas aún pueden afectar el empalme de genes , la unión de factores de transcripción , la degradación del ARN mensajero o la secuencia del ARN no codificante. La expresión genética afectada por este tipo de SNP se denomina eSNP (SNP de expresión) y puede estar en sentido ascendente o descendente del gen.
Frecuencia
Se han identificado más de 600 millones de SNP en todo el genoma humano de la población mundial. [19] Un genoma típico difiere del genoma humano de referencia en 4 a 5 millones de sitios, la mayoría de los cuales (más del 99,9%) consisten en SNP e indeles cortos . [20]
Dentro de un genoma
La distribución genómica de los SNP no es homogénea; Los SNP se presentan con mayor frecuencia en regiones no codificantes que en regiones codificantes o, en general, donde la selección natural está actuando y "fijando" el alelo (eliminando otras variantes) del SNP que constituye la adaptación genética más favorable. [21] Otros factores, como la recombinación genética y la tasa de mutación, también pueden determinar la densidad de SNP. [22]
La densidad de SNP se puede predecir mediante la presencia de microsatélites : los microsatélites AT en particular son potentes predictores de la densidad de SNP, con tractos repetidos largos (AT)(n) que tienden a encontrarse en regiones de densidad de SNP significativamente reducida y bajo contenido de GC . [23]
Dentro de una población
Existen variaciones entre las poblaciones humanas, por lo que un alelo SNP que es común en un grupo geográfico o étnico puede ser mucho más raro en otro. Sin embargo, este patrón de variación es relativamente raro; En una muestra global de 67,3 millones de SNP, el Proyecto de Diversidad del Genoma Humano "no encontró variantes privadas que estén fijadas en un continente o región importante determinados. Las frecuencias más altas las alcanzan unas pocas decenas de variantes presentes en >70% (y un unos pocos miles a >50%) en África, América y Oceanía. Por el contrario, las variantes de mayor frecuencia privadas para Europa, Asia Oriental, Oriente Medio o Asia Central y Meridional alcanzan sólo entre el 10 y el 30%". [24]
Dentro de una población, a los SNP se les puede asignar una frecuencia alélica menor : la frecuencia alélica más baja en un locus que se observa en una población particular. [25] Esta es simplemente la menor de las dos frecuencias alélicas para los polimorfismos de un solo nucleótido.
Con este conocimiento, los científicos han desarrollado nuevos métodos para analizar las estructuras de población en especies menos estudiadas. [26] [27] [28] Al utilizar técnicas de agrupación, el costo del análisis se reduce significativamente. [ cita necesaria ] Estas técnicas se basan en secuenciar una población en una muestra agrupada en lugar de secuenciar a cada individuo dentro de la población por sí solo. Con las nuevas herramientas bioinformáticas existe la posibilidad de investigar la estructura poblacional, el flujo y la migración de genes mediante la observación de las frecuencias alélicas dentro de toda la población. Con estos protocolos existe la posibilidad de combinar las ventajas de los SNP con marcadores de microsatélites. [29] [30] Sin embargo, se pierde información en el proceso, como el desequilibrio de vinculación y la información de cigosidad.
Aplicaciones
Los estudios de asociación pueden determinar si una variante genética está asociada con una enfermedad o rasgo. [31]
Una etiqueta SNP es un polimorfismo de un solo nucleótido representativo en una región del genoma con un alto desequilibrio de ligamiento (la asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci). Los SNP etiquetados son útiles en estudios de asociación de SNP de todo el genoma, en los que se genotipan cientos de miles de SNP en todo el genoma.
Mapeo de haplotipos : se pueden agrupar conjuntos de alelos o secuencias de ADN de modo que un solo SNP pueda identificar muchos SNP vinculados.
El desequilibrio de ligamiento (LD), un término utilizado en genética de poblaciones, indica una asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci, no necesariamente en el mismo cromosoma. Se refiere al fenómeno de que el alelo SNP o la secuencia de ADN que están muy juntos en el genoma tienden a heredarse juntos. La LD puede verse afectada por dos parámetros (entre otros factores, como la estratificación de la población): 1) La distancia entre los SNP [cuanto mayor es la distancia, menor es la LD]. 2) Tasa de recombinación [cuanto menor sea la tasa de recombinación, mayor será la LD]. [32]
Las variaciones en las secuencias de ADN de los humanos pueden afectar la forma en que los humanos desarrollan enfermedades y responden a patógenos , sustancias químicas , medicamentos , vacunas y otros agentes. Los SNP también son fundamentales para la medicina personalizada . [34] Los ejemplos incluyen investigación biomédica, ciencia forense, farmacogenética y causalidad de enfermedades, como se describe a continuación.
Investigación clínica
Estudio de asociación de todo el genoma (GWAS)
Una de las principales contribuciones de los SNP en la investigación clínica es el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). [35] Los datos genéticos de todo el genoma pueden generarse mediante múltiples tecnologías, incluida la matriz de SNP y la secuenciación del genoma completo. GWAS se ha utilizado comúnmente para identificar SNP asociados con enfermedades o fenotipos o rasgos clínicos. Dado que GWAS es una evaluación de todo el genoma, se requiere un sitio de muestra grande para obtener suficiente poder estadístico para detectar todas las asociaciones posibles. Algunos SNP tienen un efecto relativamente pequeño sobre enfermedades o fenotipos o rasgos clínicos. Para estimar el poder del estudio, se debe considerar el modelo genético de la enfermedad, como los efectos dominantes, recesivos o aditivos. Debido a la heterogeneidad genética, el análisis GWAS debe ajustarse según la raza.
Estudio de asociación de genes candidatos.
El estudio de asociación de genes candidatos se utiliza comúnmente en el estudio genético antes de la invención de tecnologías de secuenciación o genotipado de alto rendimiento. [36] El estudio de asociación de genes candidatos tiene como objetivo investigar un número limitado de SNP preespecificados para su asociación con enfermedades o fenotipos o rasgos clínicos. Así que este es un enfoque impulsado por hipótesis. Dado que sólo se prueba un número limitado de SNP, un tamaño de muestra relativamente pequeño es suficiente para detectar la asociación. El enfoque de asociación de genes candidatos también se utiliza comúnmente para confirmar los hallazgos de GWAS en muestras independientes.
Mapeo de homocigosidad en enfermedades.
Los datos de SNP de todo el genoma se pueden utilizar para el mapeo de homocigosidad. [37] El mapeo de homocigosidad es un método utilizado para identificar loci autosómicos recesivos homocigotos, que puede ser una herramienta poderosa para mapear regiones genómicas o genes que participan en la patogénesis de la enfermedad.
Patrones de metilación
Asociaciones entre SNP, patrones de metilación y expresión genética de rasgos biológicos
Recientemente, los resultados preliminares informaron que los SNP son componentes importantes del programa epigenético en los organismos. [38] [39] Además, estudios cosmopolitas en poblaciones europeas y del sur de Asia han revelado la influencia de los SNP en la metilación de sitios CpG específicos. [40] Además, el análisis de enriquecimiento de meQTL utilizando la base de datos GWAS demostró que esas asociaciones son importantes para la predicción de rasgos biológicos. [40] [41] [42]
Ciencias Forenses
Históricamente, los SNP se han utilizado para hacer coincidir una muestra de ADN forense con un sospechoso, pero se han vuelto obsoletos debido al avance de las técnicas de huellas dactilares de ADN basadas en STR . Sin embargo, el desarrollo de la tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) puede permitir más oportunidades para el uso de SNP en pistas fenotípicas como el origen étnico, el color del cabello y el color de los ojos con una buena probabilidad de coincidencia. Esto también se puede aplicar para aumentar la precisión de las reconstrucciones faciales al proporcionar información que de otro modo podría ser desconocida, y esta información se puede utilizar para ayudar a identificar sospechosos incluso sin una coincidencia del perfil de ADN STR .
Algunas desventajas del uso de SNP versus STR es que los SNP brindan menos información que los STR y, por lo tanto, se necesitan más SNP para el análisis antes de poder crear un perfil de un sospechoso. Además, los SNP dependen en gran medida de la presencia de una base de datos para el análisis comparativo de muestras. Sin embargo, en casos con muestras degradadas o de pequeño volumen, las técnicas SNP son una excelente alternativa a los métodos STR. Los SNP (a diferencia de los STR) tienen una gran cantidad de marcadores potenciales, pueden automatizarse completamente y una posible reducción de la longitud requerida del fragmento a menos de 100 pb.[26]
Farmacogenética
La farmacogenética se centra en identificar variaciones genéticas, incluidos los SNP, asociados con respuestas diferenciales al tratamiento. [43] Los SNP pueden influir en muchas enzimas que metabolizan fármacos, objetivos de fármacos o vías de destino. Los SNP implicados en las actividades de las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden cambiar la farmacocinética de los fármacos, mientras que los SNP implicados en el objetivo del fármaco o su vía pueden cambiar la farmacodinamia del fármaco. Por lo tanto, los SNP son marcadores genéticos potenciales que pueden usarse para predecir la exposición al fármaco o la eficacia del tratamiento. El estudio farmacogenético de todo el genoma se llama farmacogenómica . La farmacogenética y la farmacogenómica son importantes en el desarrollo de la medicina de precisión, especialmente para enfermedades potencialmente mortales como el cáncer.
Enfermedad
Sólo una pequeña cantidad de SNP en el genoma humano puede tener un impacto en las enfermedades humanas. Se ha realizado GWAS a gran escala para las enfermedades humanas más importantes, incluidas enfermedades cardíacas, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. [35] Se han identificado la mayoría de los SNP con efectos relativamente grandes en estas enfermedades. Estos hallazgos han mejorado significativamente la comprensión de la patogénesis de la enfermedad y las vías moleculares, y han facilitado el desarrollo de mejores tratamientos. Otros GWAS con muestras de mayor tamaño revelarán los SNP con un efecto relativamente pequeño sobre las enfermedades. En el caso de enfermedades comunes y complejas, como la diabetes tipo 2, la artritis reumatoide y la enfermedad de Alzheimer, en la etiología de la enfermedad intervienen múltiples factores genéticos. Además, la interacción gen-gen y la interacción gen-ambiente también desempeñan un papel importante en el inicio y la progresión de la enfermedad. [44]
El SNP − 3279C/A (rs3761548) se encuentra entre los SNP que se encuentran en la región promotora del gen Foxp3 y podría estar implicado en la progresión del cáncer. [46]
Kaviar [54] es un compendio de SNP de múltiples fuentes de datos, incluido dbSNP.
SNPedia es una base de datos de estilo wiki que admite la anotación, interpretación y análisis del genoma personal.
La base de datos OMIM describe la asociación entre polimorfismos y enfermedades (por ejemplo, proporciona enfermedades en forma de texto)
dbSAP: base de datos de polimorfismos de un solo aminoácido para la detección de variaciones de proteínas [55]
La base de datos de mutaciones genéticas humanas proporciona mutaciones genéticas que causan o están asociadas con enfermedades hereditarias humanas y SNP funcionales.
El grupo de trabajo internacional de mapas de SNP trazó la secuencia que flanquea cada SNP mediante alineamiento con la secuencia genómica de clones de inserción grande en Genebank. Estas alineaciones se convirtieron a coordenadas cromosómicas que se muestran en la Tabla 1. [56] Esta lista ha aumentado considerablemente desde que, por ejemplo, la base de datos Kaviar ahora incluye 162 millones de variantes de un solo nucleótido (SNV).
Nomenclatura
La nomenclatura de los SNP incluye varias variaciones para un SNP individual, aunque carece de un consenso común.
El estándar rs### es el que ha sido adoptado por dbSNP y utiliza el prefijo "rs", para "SNP de referencia", seguido de un número único y arbitrario. [57] Con frecuencia se hace referencia a los SNP por su número dbSNP rs, como en los ejemplos anteriores.
La Sociedad de Variación del Genoma Humano (HGVS) utiliza un estándar que transmite más información sobre el SNP. Ejemplos son:
c.76A>T: "c." para la región codificante , seguido de un número para la posición del nucleótido, seguido de una abreviatura de una letra para el nucleótido (A, C, G, T o U), seguido de un signo de mayor que (">") para indicar sustitución, seguida de la abreviatura del nucleótido que reemplaza al anterior [58] [59] [60]
p.Ser123Arg: "p." para proteína, seguido de una abreviatura de tres letras para el aminoácido, seguido de un número para la posición del aminoácido, seguido de la abreviatura del aminoácido que reemplaza al primero. [61]
Un grupo importante de SNP son aquellos que corresponden a mutaciones sin sentido que provocan cambios de aminoácidos a nivel de proteína. La mutación puntual de un residuo particular puede tener diferentes efectos sobre la función de la proteína (desde ningún efecto hasta la interrupción completa de su función). Por lo general, el cambio en aminoácidos con tamaño y propiedades fisicoquímicas similares (por ejemplo, sustitución de leucina por valina) tiene un efecto leve y opuesto. De manera similar, si el SNP altera elementos de la estructura secundaria (por ejemplo, sustitución por prolina en la región de la hélice alfa ), dicha mutación generalmente puede afectar la estructura y función de toda la proteína. Utilizando esas reglas simples y muchas otras derivadas del aprendizaje automático , se desarrolló un grupo de programas para la predicción del efecto SNP: [62]
SIFT Este programa proporciona información sobre cómo una mutación sin sentido o no sinónima inducida en laboratorio afectará la función de la proteína en función de las propiedades físicas del aminoácido y la homología de secuencia.
LIST [63] [64] (Identidad local y taxones compartidos) estima el potencial nocivo de las mutaciones resultantes de la alteración de sus funciones proteicas. Se basa en el supuesto de que las variaciones observadas en especies estrechamente relacionadas son más significativas al evaluar la conservación en comparación con las de especies lejanamente relacionadas.
Predictor de efectos variantes del proyecto Ensembl
SNPViz Archivado el 7 de agosto de 2020 en Wayback Machine [65] Este programa proporciona una representación 3D de la proteína afectada, destacando el cambio de aminoácidos para que los médicos puedan determinar la patogenicidad de la proteína mutante.
PROBADO
PhyreRisk es una base de datos que asigna variantes a estructuras de proteínas experimentales y predichas. [66]
Missense3D es una herramienta que proporciona un informe estereoquímico sobre el efecto de variantes sin sentido en la estructura de las proteínas. [67]
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Otras lecturas
"Glosario". Reseñas de la naturaleza .
Información sobre el proyecto del genoma humano: hoja informativa sobre SNP
enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con el polimorfismo de un solo nucleótido .
Recursos del NCBI Archivado el 2 de septiembre de 2013 en Wayback Machine - Introducción a los SNP del NCBI
The SNP Consortium LTD – Búsqueda de SNP
Base de datos NCBI dbSNP: "un depósito central tanto para sustituciones de nucleótidos de una sola base como para polimorfismos cortos de inserción y eliminación"
HGMD: la base de datos de mutaciones genéticas humanas, incluye mutaciones raras y SNP funcionales
GWAS Central: una base de datos central de hallazgos de asociaciones genéticas a nivel de resumen
Proyecto 1000 Genomas: un catálogo profundo de variación genética humana
WatCut Archivado el 18 de junio de 2007 en Wayback Machine : una herramienta en línea para el diseño de ensayos SNP-RFLP
SNPStats Archivado el 13 de octubre de 2008 en Wayback Machine - SNPStats, una herramienta web para análisis de estudios de asociación genética
Página de inicio de restricción: un conjunto de herramientas para la restricción de ADN y la detección de SNP, incluido el diseño de cebadores mutagénicos.
Hoja informativa sobre conceptos de cáncer sobre SNP de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer
PharmGKB: base de conocimientos sobre farmacogenética y farmacogenómica, un recurso para los SNP asociados con la respuesta a los medicamentos y los resultados de las enfermedades.
GEN-SNiP Archivado el 19 de enero de 2010 en Wayback Machine : herramienta en línea que identifica polimorfismos en secuencias de ADN de prueba.
Reglas para la nomenclatura de genes, marcadores genéticos, alelos y mutaciones en ratones y ratas
Directrices del HGNC para la nomenclatura de genes humanos
Predictor del efecto SNP con integración de galaxias
Open SNP: un portal para compartir los resultados de sus propias pruebas de SNP
dbSAP Archivado el 20 de diciembre de 2016 en Wayback Machine : base de datos SNP para la detección de variaciones de proteínas
