Una sustitución aromática nucleófila ( S N Ar ) es una reacción de sustitución en química orgánica en la que el nucleófilo desplaza un buen grupo saliente , como un haluro , en un anillo aromático . Los anillos aromáticos suelen ser nucleófilos, pero algunos compuestos aromáticos experimentan sustitución nucleófila. Así como los alquenos normalmente nucleófilos pueden sufrir una sustitución conjugada si llevan sustituyentes que atraen electrones , los anillos aromáticos normalmente nucleófilos también se vuelven electrófilos si tienen los sustituyentes adecuados .
Esta reacción difiere de una reacción S N 2 común , porque ocurre en un átomo de carbono trigonal ( hibridación sp 2 ). El mecanismo de la reacción S N 2 no ocurre debido al impedimento estérico del anillo de benceno. Para atacar el átomo de C, el nucleófilo debe aproximarse en línea con el enlace C-LG (grupo saliente) desde atrás, donde se encuentra el anillo de benceno. Sigue la regla general por la cual las reacciones S N 2 ocurren solo en un átomo de carbono tetraédrico.
El mecanismo S N 1 es posible pero muy desfavorable a menos que el grupo saliente sea excepcionalmente bueno. Implicaría la pérdida sin ayuda del grupo saliente y la formación de un catión arilo . En las reacciones S N 1 todos los cationes empleados como intermediarios eran planos con un orbital p vacío . Este catión es plano pero el orbital p está lleno (es parte del anillo aromático) y el orbital vacío es un orbital sp 2 fuera del anillo. [1]
Los anillos aromáticos experimentan sustitución nucleofílica mediante varias vías.
El mecanismo S N Ar es el más importante de ellos. Los grupos atractores de electrones activan el anillo hacia el ataque nucleofílico. Por ejemplo, si hay grupos funcionales nitro posicionados en posición orto o para respecto del grupo saliente haluro , se favorece el mecanismo S N Ar.
El siguiente es el mecanismo de reacción de una sustitución aromática nucleófila de 2,4-dinitroclorobenceno ( 1 ) en una solución básica en agua.
Dado que el grupo nitro es un activador de la sustitución nucleofílica y un director meta, es capaz de estabilizar la densidad electrónica adicional (a través de resonancia) cuando el compuesto aromático es atacado por el nucleófilo hidróxido . El intermedio resultante, llamado complejo de Meisenheimer ( 2a ), el carbono ipso está unido temporalmente al grupo hidroxilo . Este complejo de Meisenheimer está estabilizado adicionalmente por el grupo nitro adicional que atrae electrones ( 2b ).
Para volver a un estado de menor energía, o bien sale el grupo hidroxilo, o bien sale el cloruro. En solución, ocurren ambos procesos. Un pequeño porcentaje del intermedio pierde el cloruro para convertirse en el producto (2,4-dinitrofenol, 3 ), mientras que el resto vuelve al reactivo ( 1 ). Como el 2,4-dinitrofenol está en un estado de menor energía, no volverá a formar el reactivo, por lo que después de que haya pasado algún tiempo, la reacción alcanza un equilibrio químico que favorece al 2,4-dinitrofenol, que luego es desprotonado por la solución básica ( 4 ).
La formación del complejo de Meisenheimer estabilizado por resonancia es lenta porque la pérdida de aromaticidad debido al ataque nucleofílico da como resultado un estado de mayor energía. Del mismo modo, la pérdida del cloruro o hidróxido es rápida, porque el anillo recupera la aromaticidad. Trabajos recientes indican que, a veces, el complejo de Meisenheimer no siempre es un verdadero intermedio, sino que puede ser el estado de transición de un proceso de "S N 2 frontal ", en particular si la estabilización por grupos atractores de electrones no es muy fuerte. [2] Una revisión de 2019 sostiene que estas reacciones de "S N Ar concertadas" son más frecuentes de lo que se suponía anteriormente. [3]
Los haluros de arilo no pueden experimentar la clásica reacción S N 2 de "lado posterior" . El enlace carbono-halógeno está en el plano del anillo porque el átomo de carbono tiene una geometría plana trigonal. El ataque del lado posterior está bloqueado y, por lo tanto, esta reacción no es posible. [4] Una reacción S N 1 es posible pero muy desfavorable. Implicaría la pérdida sin ayuda del grupo saliente y la formación de un catión arilo. [4] El grupo nitro es el grupo activador que se encuentra con mayor frecuencia, otros grupos son el ciano y el grupo acilo . [5] El grupo saliente puede ser un halógeno o un sulfuro. Con el aumento de la electronegatividad, la velocidad de reacción para el ataque nucleofílico aumenta. [5] Esto se debe a que el paso determinante de la velocidad para una reacción S N Ar es el ataque del nucleófilo y la posterior ruptura del sistema aromático; el proceso más rápido es la reformación favorable del sistema aromático después de la pérdida del grupo saliente. Como tal, se observa el siguiente patrón con respecto a la capacidad del grupo saliente de halógeno para S N Ar: F > Cl ≈ Br > I (es decir, un orden inverso al esperado para una reacción S N 2 ). Si se mira desde el punto de vista de una reacción S N 2 esto parecería contraintuitivo, ya que el enlace CF es uno de los más fuertes en química orgánica, cuando de hecho el fluoruro es el grupo saliente ideal para un S N Ar debido a la extrema polaridad del enlace CF. Los nucleófilos pueden ser aminas, alcóxidos , sulfuros y carbaniones estabilizados . [5]
A continuación se enumeran algunas reacciones de sustitución típicas en arenos.
Sin embargo, la sustitución aromática nucleófila no se limita a los arenos; la reacción se produce incluso más fácilmente con heteroarenos . Las piridinas son especialmente reactivas cuando se sustituyen en la posición orto aromática o en la posición para aromática porque entonces la carga negativa se deslocaliza efectivamente en la posición del nitrógeno. Una reacción clásica es la reacción de Chichibabin ( Aleksei Chichibabin , 1914) en la que la piridina reacciona con una amida de metal alcalino como la amida de sodio para formar 2-aminopiridina. [6]
En el compuesto metil 3-nitropiridina-4-carboxilato, el grupo meta nitro en realidad es desplazado por flúor con fluoruro de cesio en DMSO a 120 °C. [7]
Aunque la reacción de Sandmeyer de sales de diazonio y haluros es formalmente una sustitución nucleofílica, el mecanismo de reacción es de hecho radical . [8]
Con nucleófilos de carbono como los compuestos 1,3-dicarbonílicos, la reacción se ha demostrado como un método para la síntesis asimétrica de moléculas quirales. [9] Informado por primera vez en 2005, el organocatalizador (en un papel doble con el de un catalizador de transferencia de fase ) se deriva de la cinconidina ( bencilada en N y O).
