stringtranslate.com

Rev-ErbA alfa

Rev-Erb alfa (Rev-Erbɑ) , también conocido como miembro 1 del grupo D de la subfamilia 1 de receptores nucleares (NR1D1), es una de las dos proteínas Rev-Erb de la familia de factores de transcripción intracelulares de receptores nucleares (NR) . En los seres humanos, REV-ERBɑ está codificado por el gen NR1D1 , que está altamente conservado en todas las especies animales. [5]

Rev-Erbɑ desempeña un papel importante en la regulación del reloj circadiano central a través de la represión del elemento de reloj positivo Bmal1 . También regula varios procesos fisiológicos bajo control circadiano, incluidas las vías metabólicas e inmunitarias . [6] [7] El ARNm de Rev-Erbɑ demuestra oscilación circadiana en su expresión, y se expresa en gran medida en mamíferos en el cerebro y tejidos metabólicos como el músculo esquelético , el tejido adiposo y el hígado . [6] [8]

Descubrimiento

Rev-Erbɑ fue descubierto en 1989 por Nobuyuki Miyajima y sus colegas, quienes identificaron dos homólogos de erbA en el cromosoma humano 17 que se transcribieron a partir de cadenas de ADN opuestas en el mismo locus . Uno de los genes codificaba una proteína que era muy similar al receptor de la hormona tiroidea del pollo , y el otro, al que denominaron ear-1 , se describiría más tarde como Rev-Erbɑ. [9] La proteína fue referenciada por primera vez con el nombre Rev-Erbɑ en 1990 por Mitchell A. Lazar , Karen E. Jones y William W. Chin, quienes aislaron el ADN complementario de Rev-Erbɑ de una biblioteca de músculo esquelético fetal humano . De manera similar al gen en ratas, encontraron que el Rev-Erbɑ humano se transcribía a partir de la cadena opuesta al receptor alfa de la hormona tiroidea humana (THRA, c-erbAα) . [10]

Rev-Erbɑ se relacionó por primera vez con el control circadiano en 1998, cuando Aurelio Balsalobre, Francesca Damiola y Ueli Schibler demostraron que la expresión de Rev-Erbɑ en fibroblastos de rata mostraba ritmos diarios. [11] Rev-Erbɑ se identificó por primera vez como un actor clave en el ciclo de retroalimentación de la transcripción y la traducción (TTFL) en 2002, cuando los experimentos demostraron que Rev-Erbɑ actuaba para reprimir la transcripción del gen Bmal1 , y la expresión de Rev-Erbɑ estaba controlada por otros componentes del TTFL. Esto estableció a Rev-Erbɑ como el vínculo entre los ciclos positivo y negativo del TTFL. [12]

Genética y evolución

El gen NR1D1 (nuclear receptor subfamily 1 group D member 1), ubicado en el cromosoma 17 , codifica la proteína REV-ERBɑ en humanos. Se transcribe a partir de la cadena opuesta del receptor alfa de la hormona tiroidea humana (THRA, c-erbAα), de modo que el ADNc de NR1D1 y THRA son complementarios en 269 bases. [10] El gen consta de 7797 bases con 8 exones , formando solo 1 variante de empalme . [5] El propio promotor NR1D1 contiene un elemento de respuesta REV-ERB (RevRE), que permite la regulación de la expresión génica tanto a través de la autorregulación como de la regulación por el receptor huérfano alfa relacionado con el receptor del ácido retinoico (RORɑ) , otro factor de transcripción del receptor nuclear. [8] NR1D1 también contiene una caja E en su promotor , que permite la regulación por BMAL1 . En los seres humanos, NR1D1 (REV-ERBɑ) se expresa en gran medida en el cerebro y los tejidos metabólicos, incluidos el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado. [8] [6]

El análisis genómico sugiere que el gen NR1D1 estaba presente en el ancestro común más reciente de todos los animales, con ortólogos presentes en 378 especies analizadas, incluidos chimpancés, perros, ratones, ratas, pollos, peces cebra, ranas y moscas de la fruta. [13] La comparación con el ortólogo de rata, Nr1d1 , indica una alta conservación en los dominios de unión al ADN y carboxiterminal , así como la conservación de la transcripción de c-erbA alfa-2 y Rev-Erbɑ en cadenas opuestas. [10] En los humanos, NR1D1 solo tiene un parálogo , NR1D2 ( REV-ERBβ ), que se encuentra en el cromosoma 3 y probablemente surgió de un evento de duplicación . [14] Sin embargo, tanto NR1D1 como NR1D2 son miembros de la familia de receptores nucleares, lo que indica que comparten una ascendencia común. Como tal, NR1D1 está funcionalmente relacionado con otros genes de receptores nucleares, como el receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas ( PPARD ) y el receptor de ácido retinoico alfa ( RARA ) . [13] Además, los estudios han demostrado que el locus genético NR1D1/THRA está genéticamente vinculado al gen RARA . [6] [15]

Estructura de la proteína

El gen humano NR1D1 produce un producto proteico (REV-ERBα) de 614 aminoácidos . [5] REV-ERBα tiene 3 dominios funcionales principales, incluido un dominio de unión al ADN (DBD) y un dominio de unión al ligando (LBD) en el extremo C, y un dominio en el extremo N que permite la modulación de la actividad. [16] [17] Estos tres dominios son una característica común de las proteínas receptoras nucleares. [8]

Las proteínas Rev-Erb son únicas de otros receptores nucleares en que no tienen una hélice en el C-terminal que es necesaria para el reclutamiento del coactivador y la activación por los receptores nucleares a través de su LBD. [18] En cambio, Rev-Erbα interactúa a través de su LBD con el correpresor del receptor nuclear (NCoR) y otro correpresor estrechamente relacionado, el mediador silenciador de los receptores retinoides y tiroideos (SMRT) , aunque la interacción con NCoR es más fuerte debido a su compatibilidad estructural. [18] El hemo , un ligando endógeno de Rev-Erbα, estabiliza aún más la interacción con NCoR. [18] [8] La represión por Rev-Erbα también requiere la interacción con el complejo de la histona desacetilasa 3 de clase I (HDAC3) - NCoR. La actividad catalítica de HDAC3 se activa solo cuando forma complejos con NCoR o SMRT, por lo que Rev-Erbα debe interactuar con este complejo para que se produzca la represión génica a través de la desacetilación de histonas. [6] Todavía se desconoce si otras HDAC desempeñan un papel en la función de Rev-Erbα. [6] Rev-Erbα recluta el complejo NCoR-HDAC3 mediante la unión a una secuencia de ADN específica comúnmente conocida como RORE debido a su interacción con el activador transcripcional Retinoic Acid Receptor-related Orphan Receptor (ROR) . Esta secuencia consta de un medio sitio "AGGTCA" precedido por una secuencia A/T. [18] Rev-Erbα se une en el surco mayor de esta secuencia a través de su dominio DBD, que contiene dos dedos de zinc de tipo C4 . [18] Rev-Erbα puede reprimir la activación génica como monómero a través de la unión competitiva en este sitio RORE, pero se requieren dos moléculas de Rev-Erbα para la interacción con NCoR y la represión génica activa. Esto puede ocurrir mediante la unión de dos moléculas de Rev-Erbα a RORE separados o como una interacción más fuerte a través de la unión de un elemento de respuesta que es una repetición directa del RORE (RevDR2). [18]

En ratones, se ha demostrado que el dominio regulador N-terminal contiene un sitio importante para la fosforilación por la caseína quinasa 1 épsilon (Csnk1e) , que ayuda a la localización adecuada de Rev-Erbα, y además, que este dominio es necesario para la activación del gen de la proteína de unión gap 1 ( GJA1 ) . [19] [20]

Función

REV‑ERBα regula los genes controlados por el reloj (CCG) para afectar los procesos fisiológicos en varios tejidos.

Oscilador circadiano

Se ha propuesto que Rev-Erbα coordina las respuestas metabólicas circadianas. [21] Los ritmos circadianos son impulsados ​​por bucles reguladores de retroalimentación de transcripción/traducción entrelazados (TTFL) que generan y mantienen estos ritmos diarios, y Rev-Erbα está involucrado en un TTFL secundario en mamíferos. El TTFL primario presenta proteínas activadoras transcripcionales CLOCK y BMAL1 que contribuyen a la expresión rítmica de genes dentro de este bucle, en particular per y cry . [22] La expresión de estos genes luego actúa a través de retroalimentación negativa para inhibir la transcripción CLOCK:BMAL1. [12] Se cree que el TTFL secundario, que presenta a Rev-Erbα trabajando en conjunto con Rev-Erbβ y el receptor huérfano RORα , fortalece este TTFL primario al regular aún más BMAL1. [23] RORα comparte los mismos elementos de respuesta que Rev-Erbα pero ejerce efectos opuestos en la transcripción genética; La expresión de BMAL1 es reprimida por Rev-Erbα y activada por RORα. [24] CLOCK: la expresión de BMAL1 activa la transcripción de NR1D1 , que codifica la proteína Rev-Erbα. El aumento de la expresión de Rev-Erbα, a su vez, reprime la transcripción de BMAL1, estabilizando el bucle. [25] La expresión oscilante de RORα y Rev-Erbα en el núcleo supraquiasmático , el principal cronómetro circadiano en los mamíferos, [26] conduce al patrón circadiano de expresión de BMAL1. La ocupación del promotor BMAL1 por estos dos receptores es clave para la sincronización adecuada de la maquinaria del reloj central en los mamíferos. [21]

Metabolismo

Rev-erbα desempeña un papel en la regulación del metabolismo de todo el cuerpo a través del control del metabolismo de los lípidos , el metabolismo de los ácidos biliares y el metabolismo de la glucosa . [27] Rev-Erbα transmite señales circadianas a respuestas reguladoras metabólicas e inflamatorias y viceversa, aunque los mecanismos precisos que subyacen a esta relación no se comprenden por completo. [21]

Rev-erbα regula la expresión de apolipoproteínas hepáticas , proteína de unión al elemento regulador de esteroles y la elongasa de ácidos grasos elovl3 a través de su actividad represora [28] [29] [30] Además, el silenciamiento de Rev-erbα está asociado con la reducción de la sintasa de ácidos grasos, un regulador clave de la lipogénesis . [30] Los ratones deficientes en Rev-erbα presentan dislipidemia debido a niveles elevados de triglicéridos [31] y los polimorfismos de Rev-erbα en humanos se han asociado con la obesidad. [32] Rev-erbα también regula la adipogénesis de adipocitos blancos y marrones. [9] La transcripción de Rev-Erbα se induce durante el proceso adipogénico y la sobreexpresión de Rev-erbα mejora la adipogénesis. Los investigadores han propuesto que el papel de Rev-erbα en la función de los adipocitos puede afectar la sincronización de procesos como el almacenamiento de lípidos y la lipólisis, lo que contribuye a problemas a largo plazo con el control del IMC. [28] Rev-erbα también regula el metabolismo de los ácidos biliares al regular indirectamente a la baja Cyp7A1 , que codifica la primera enzima que controla la velocidad de la principal vía biosintética de los ácidos biliares. [21]

Rev-erbα desempeña papeles tanto directos como indirectos en el metabolismo de la glucosa. BMAL1 influye en gran medida en la producción de glucosa y la síntesis de glucógeno, por lo que a través de la regulación de BMAL1, Rev-erbα regula indirectamente la síntesis de glucosa. [33] Más directamente, la expresión de Rev-erbα en el páncreas regula la función de las células α y β , que producen glucagón e insulina, respectivamente. [34]

Músculo y cartílago

Rev-erbα desempeña un papel en la miogénesis a través de la interacción con el complejo de transcripción Factor Nuclear-T . [29] También reprime la expresión de genes involucrados en la diferenciación de células musculares y se expresa de manera circadiana en el músculo esquelético del ratón. La pérdida de la función de Rev-erbα reduce el contenido y la función mitocondrial, lo que conduce a una capacidad de ejercicio deteriorada. La sobreexpresión conduce a una mejora. [34] [30]

Esta proteína también ha sido implicada en la integridad del cartílago. De todos los receptores nucleares conocidos, Rev-erbα es el que más se expresa en el cartílago artrósico. [35] Un estudio encontró que en pacientes con osteoartritis se han reducido los niveles de Rev-erbα en comparación con el cartílago normal. [36] La investigación sobre la artritis reumatoide (AR) ha implicado el potencial del tratamiento con agonistas de Rev-erbα para pacientes con AR debido a su supresión de la destrucción de hueso y cartílago. [37]

Sistema inmunitario

Rev-erbα contribuye a la respuesta inflamatoria en mamíferos. [34] En las células del músculo liso del ratón, la proteína regula positivamente la expresión de interleucina 6 (IL-6) y ciclooxigenasa-2 . En humanos, controla la respuesta endotóxica inducida por lipopolisacárido (LPS) a través de la represión del receptor tipo Toll (TLR-4) , que desencadena la respuesta inmune al LPS. [28] [34] En el cerebro, la eliminación de Rev-erbα causa una interrupción en la oscilación de la activación microglial y aumenta la expresión de transcripciones proinflamatorias. [19]

Muchas proteínas inmunes e inflamatorias exhiben un comportamiento oscilatorio circadiano, y la investigación ha demostrado que los ratones deficientes en Rev-erbα ya no exhiben estas oscilaciones, en particular en IL-6 , IL-12 , CCL5 , CXCL1 y CCL2 . [38] Rev-erbα también ha sido implicada en el desarrollo de células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3), que desempeñan un papel en la regulación de la salud intestinal y son responsables del desarrollo linfoide. REV-ERBα promueve la expresión de RORγt , y RORγt es necesario para la expresión de ILC3. Rev-erbα se expresa en gran medida en subconjuntos de ILC3. [39]

Estado de ánimo y comportamiento

Rev-erbα se ha implicado en la regulación de la memoria y el estado de ánimo. Los ratones knock out Rev-erbα son deficientes en memorias a corto plazo, a largo plazo y contextual, mostrando déficits en la función de su hipocampo . [40] Además, se ha propuesto que Rev-erbα desempeña un papel en la regulación de la producción de dopamina del mesencéfalo y el comportamiento relacionado con el estado de ánimo en ratones a través de la represión de la transcripción del gen de la tirosina hidroxilasa . [41] La disfunción relacionada con la dopamina está asociada con trastornos del estado de ánimo, en particular trastorno depresivo mayor , trastorno afectivo estacional y trastorno bipolar . Las variaciones genéticas en los loci NR1D1 humanos también están asociadas con la aparición del trastorno bipolar. [41]

Se ha propuesto que Rev-erbα sea un objetivo en el tratamiento del trastorno bipolar a través del litio , que regula indirectamente la proteína a nivel postraduccional. El litio inhibe la glucógeno sintasa quinasa (GSK 3β) , una enzima que fosforila y estabiliza Rev-erbα. La unión del litio a GSK 3β desestabiliza y altera la función de Rev-erbα. [41] Esta investigación se ha visto implicada en el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos afectivos, como el litio para el trastorno bipolar. [30]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000126368 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020889 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc "Gen NR1D1 | Proteína NR1D1 | Anticuerpo NR1D1". GeneCards . Consultado el 6 de mayo de 2021 .
  6. ^ abcdef Yin L, Wu N, Lazar MA (abril de 2010). "Receptor nuclear Rev-erbalpha: un receptor de hemo que coordina el ritmo circadiano y el metabolismo". Señalización del receptor nuclear . 8 (1): e001. doi :10.1621/nrs.08001. PMC 2858265. PMID 20414452  . 
  7. ^ Wang S, Li F, Lin Y, Wu B (2020). "Dirigir REV-ERBα con fines terapéuticos: promesas y desafíos". Theranostics . 10 (9): 4168–4182. doi :10.7150/thno.43834. PMC 7086371 . PMID  32226546. 
  8. ^ abcde Burris TP (julio de 2008). "Receptores de hormonas nucleares para el hemo: REV-ERBalpha y REV-ERBbeta son componentes regulados por ligando del reloj de los mamíferos". Endocrinología molecular . 22 (7): 1509–20. doi :10.1210/me.2007-0519. PMC 5419435 . PMID  18218725. 
  9. ^ ab Miyajima N, Horiuchi R, Shibuya Y, Fukushige S, Matsubara K, Toyoshima K, et al. (abril de 1989). "Dos homólogos de erbA que codifican proteínas con diferentes capacidades de unión a T3 se transcriben a partir de cadenas de ADN opuestas del mismo locus genético". Cell . 57 (1): 31–9. doi :10.1016/0092-8674(89)90169-4. PMID  2539258. S2CID  19135678.
  10. ^ abc Lazar MA, Hodin RA, Darling DS, Chin WW (marzo de 1989). "Un nuevo miembro de la familia de receptores de hormonas tiroideas/esteroides está codificado por la cadena opuesta de la unidad transcripcional alfa c-erbA de rata". Biología molecular y celular . 9 (3): 1128–36. doi :10.1128/MCB.9.3.1128. PMC 362703 . PMID  2542765. 
  11. ^ Balsalobre A, Damiola F, Schibler U (junio de 1998). "Un shock sérico induce la expresión génica circadiana en células de cultivo de tejidos de mamíferos". Cell . 93 (6): 929–37. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81199-x . PMID  9635423. S2CID  12445337.
  12. ^ ab Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, et al. (julio de 2002). "El receptor nuclear huérfano REV-ERBalpha controla la transcripción circadiana dentro de la rama positiva del oscilador circadiano de los mamíferos". Cell . 110 (2): 251–60. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00825-5 . PMID  12150932. S2CID  15224136.
  13. ^ ab Yates AD, Achuthan P, Akanni W, Allen J, Allen J, Alvarez-Jarreta J, et al. (enero de 2020). "Ensembl 2020". Investigación de ácidos nucleicos . 48 (D1): D682–D688. doi :10.1093/nar/gkz966. PMC 7145704 . PMID  31691826. 
  14. ^ Koh YS, Moore DD (abril de 1999). "Enlace de los genes del receptor nuclear de hormonas NR1D2, THRB y RARB: evidencia de una duplicación antigua a gran escala". Genomics . 57 (2): 289–92. doi :10.1006/geno.1998.5683. PMID  10198169.
  15. ^ Kainu T, Enmark E, Gustafsson JA, Pelto-Huikko MP (diciembre de 1996). "Localización de los receptores huérfanos Rev-ErbA en el cerebro". Brain Research . 743 (1–2): 315–319. doi :10.1016/S0006-8993(96)00507-0. PMID  9017260. S2CID  43554925.
  16. ^ Bateman A, Martin M, Orchard S, Magrane M, Agivetova R, Ahmad S, et al. (enero de 2021). "UniProt: la base de conocimiento universal sobre proteínas en 2021". Investigación de ácidos nucleicos . 49 (D1): D480–D489. doi :10.1093/nar/gkaa1100. PMC 7778908 . PMID  33237286. {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  17. ^ "HomoloGene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 6 de mayo de 2021 .
  18. ^ abcdef Everett LJ, Lazar MA (noviembre de 2014). "Receptor nuclear Rev-erbα: arriba, abajo y por todos lados". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 25 (11): 586–92. doi :10.1016/j.tem.2014.06.011. PMC 4252361. PMID  25066191 . 
  19. ^ ab Griffin P, Dimitry JM, Sheehan PW, Lananna BV, Guo C, Robinette ML, et al. (marzo de 2019). "La proteína del reloj circadiano Rev-erbα regula la neuroinflamación". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (11): 5102–5107. Bibcode :2019PNAS..116.5102G. doi : 10.1073/pnas.1812405116 . PMC 6421453 . PMID  30792350. 
  20. ^ Negoro H, Okinami T, Kanematsu A, Imamura M, Tabata Y, Ogawa O (enero de 2013). "Función de los dominios Rev-erbα para la transactivación del promotor de conexina 43 con Sp1". FEBS Letters . 587 (1): 98–103. Bibcode :2013FEBSL.587...98N. doi :10.1016/j.febslet.2012.11.021. hdl : 2433/168617 . PMID  23201262. S2CID  30249508.
  21. ^ abcd Duez H, Staels B (diciembre de 2009). "Rev-erb-alpha: un integrador de los ritmos circadianos y el metabolismo". Journal of Applied Physiology . 107 (6): 1972–80. doi :10.1152/japplphysiol.00570.2009. PMC 2966474 . PMID  19696364. 
  22. ^ Andreani TS, Itoh TQ, Yildirim E, Hwangbo DS, Allada R (diciembre de 2015). "Genética de los ritmos circadianos". Clínicas de Medicina del Sueño . 10 (4): 413–21. doi :10.1016/j.jsmc.2015.08.007. PMC 4758938 . PMID  26568119. 
  23. ^ Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (octubre de 2005). "Control diferencial de la transcripción circadiana de Bmal1 por los receptores nucleares REV-ERB y ROR". Journal of Biological Rhythms . 20 (5): 391–403. doi : 10.1177/0748730405277232 . PMID  16267379. S2CID  33279857.
  24. ^ Solt LA, Kojetin DJ, Burris TP (abril de 2011). "Los REV-ERB y los ROR: vínculos moleculares entre los ritmos circadianos y la homeostasis lipídica". Future Medicinal Chemistry . 3 (5): 623–38. doi :10.4155/fmc.11.9. PMC 3134326 . PMID  21526899. 
  25. ^ Oishi Y, Hayashi S, Isagawa T, Oshima M, Iwama A, Shimba S, et al. (agosto de 2017). "Bmal1 regula las respuestas inflamatorias en macrófagos modulando la transcripción del ARN potenciador". Scientific Reports . 7 (1): 7086. Bibcode :2017NatSR...7.7086O. doi :10.1038/s41598-017-07100-3. PMC 5539165 . PMID  28765524. 
  26. ^ Hastings MH, Maywood ES, Brancaccio M (agosto de 2018). "Generación de ritmos circadianos en el núcleo supraquiasmático". Nature Reviews. Neurociencia . 19 (8): 453–469. doi :10.1038/s41583-018-0026-z. PMID  29934559. S2CID  49357675.
  27. ^ Duez H, Staels B (enero de 2008). "Rev-erb alpha proporciona una señal temporal al metabolismo". FEBS Letters . 582 (1): 19–25. Bibcode :2008FEBSL.582...19D. doi :10.1016/j.febslet.2007.08.032. PMID  17765229. S2CID  84204023.
  28. ^ abc Duez H, Staels B (agosto de 2010). "Receptores nucleares que vinculan los ritmos circadianos y el control cardiometabólico". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 30 (8): 1529–34. doi :10.1161/ATVBAHA.110.209098. PMC 3056213. PMID  20631353 . 
  29. ^ ab Welch RD, Billon C, Kameric A, Burris TP, Flaveny CA (14 de mayo de 2020). "La heterocigosidad de Rev-erbα produce una ventaja fenotípica dependiente de la dosis en ratones". PLOS ONE . ​​15 (5): e0227720. Bibcode :2020PLoSO..1527720W. doi : 10.1371/journal.pone.0227720 . PMC 7224546 . PMID  32407314. 
  30. ^ abcd Marciano DP, Chang MR, Corzo CA, Goswami D, Lam VQ, Pascal BD, et al. (febrero de 2014). "El potencial terapéutico de los moduladores de receptores nucleares para el tratamiento de trastornos metabólicos: PPARγ, ROR y Rev-erbs". Metabolismo celular . 19 (2): 193–208. doi : 10.1016/j.cmet.2013.12.009 . PMID  24440037.
  31. ^ Raspé E, Duez H, Mansén A, Fontaine C, Fiévet C, Fruchart JC, et al. (diciembre de 2002). "Identificación de Rev-erbalpha como un represor fisiológico de la transcripción del gen apoC-III". Journal of Lipid Research . 43 (12): 2172–9. doi : 10.1194/jlr.M200386-JLR200 . PMID  12454280.
  32. ^ Ruano EG, Canivell S, Vieira E (4 de agosto de 2014). "El polimorfismo REV-ERB ALPHA se asocia con la obesidad en la población masculina obesa española". PLOS ONE . ​​9 (8): e104065. Bibcode :2014PLoSO...9j4065R. doi : 10.1371/journal.pone.0104065 . PMC 4121274 . PMID  25089907. 
  33. ^ Kalsbeek A, la Fleur S, Fliers E (julio de 2014). "Control circadiano del metabolismo de la glucosa". Metabolismo molecular . 3 (4): 372–83. doi :10.1016/j.molmet.2014.03.002. PMC 4060304 . PMID  24944897. 
  34. ^ abcd Lazar MA (2016). "Rev-erbs: Integrando el metabolismo las 24 horas del día". En Sassone-Corsi P, Christen Y (eds.). Un tiempo para el metabolismo y las hormonas . Investigación y perspectivas en interacciones endocrinas. Cham: Springer International Publishing. págs. 63–70. doi :10.1007/978-3-319-27069-2_7. ISBN 978-3-319-27068-5. Número de identificación personal  28892343.
  35. ^ Marks R (2018). "Reloj circadiano: papel potencial en la integridad y la disrupción del cartílago". Revista internacional de ortopedia . 5 (4): 936–942. doi : 10.17554/j.issn.2311-5106.2018.05.280 . ISSN  2311-5106.
  36. ^ Yin L, Lazar MA (junio de 2005). "El receptor nuclear huérfano Rev-erbalpha recluta al correpresor N-CoR/histona deacetilasa 3 para regular el gen circadiano Bmal1". Endocrinología molecular . 19 (6): 1452–9. doi : 10.1210/me.2005-0057 . PMID  15761026.
  37. ^ Fontaine C, Dubois G, Duguay Y, Helledie T, Vu-Dac N, Gervois P, et al. (septiembre de 2003). "El receptor nuclear huérfano Rev-Erbalpha es un gen diana del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) gamma y promueve la diferenciación de adipocitos inducida por PPARgamma". The Journal of Biological Chemistry . 278 (39): 37672–80. doi : 10.1074/jbc.M304664200 . PMID  12821652. S2CID  82056456.
  38. ^ Scheiermann C, Kunisaki Y, Frenette PS (marzo de 2013). "Control circadiano del sistema inmunológico". Nature Reviews. Inmunología . 13 (3): 190–8. doi :10.1038/nri3386. PMC 4090048. PMID  23391992 . 
  39. ^ Wang Q, Robinette ML, Billon C, Collins PL, Bando JK, Fachi JL, et al. (octubre de 2019). "Impactos del reloj molecular dependientes e independientes del ritmo circadiano en las células linfoides innatas de tipo 3". Science Immunology . 4 (40): eaay7501. doi :10.1126/sciimmunol.aay7501. PMC 6911370 . PMID  31586012. 
  40. ^ Jager J, O'Brien WT, Manlove J, Krizman EN, Fang B, Gerhart-Hines Z, et al. (abril de 2014). "Cambios de comportamiento y desregulación dopaminérgica en ratones que carecen del receptor nuclear Rev-erbα". Endocrinología molecular . 28 (4): 490–8. doi :10.1210/me.2013-1351. PMC 3968406 . PMID  24552589. 
  41. ^ abc Chung S, Lee EJ, Yun S, Choe HK, Park SB, Son HJ, et al. (mayo de 2014). "Impacto del receptor nuclear circadiano REV-ERBα en la producción de dopamina del mesencéfalo y la regulación del estado de ánimo". Cell . 157 (4): 858–68. doi : 10.1016/j.cell.2014.03.039 . PMID  24813609. S2CID  3334962.

Lectura adicional

Enlaces externos