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IGFBP3

La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina , también conocida como IGFBP-3 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP3 . IGFBP-3 es una de las seis proteínas de unión a IGF ( IGFBP-1 a IGFBP-6 ) que tienen estructuras altamente conservadas y se unen a los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-1 e IGF-2 con alta afinidad. IGFBP-7 , a veces incluida en esta familia, no comparte ni las características estructurales conservadas ni la alta afinidad por IGF. En cambio, IGFBP-7 se une a IGF1R , que bloquea la unión de IGF-1 e IGF-2 , lo que resulta en apoptosis. [5]

Función

La IGFBP-3 se aisló, caracterizó y cuantificó por primera vez en el plasma humano en 1986. [6] [7] Tiene funciones bien documentadas en la circulación, en el entorno extracelular y en el interior de las células. Es la principal proteína de transporte de IGF en el torrente sanguíneo, donde transporta los factores de crecimiento predominantemente en complejos estables que contienen la proteína de unión, ya sea IGF-1 o IGF-2, y una tercera proteína llamada subunidad lábil al ácido o ALS.

Se cree que para que los IGF lleguen a los tejidos desde el torrente sanguíneo, los complejos circulantes se disocian parcialmente, posiblemente debido a una proteólisis limitada de IGFBP-3. La relación IGF-1/IGFBP-3 se ha utilizado a veces como índice de la biodisponibilidad de IGF en la circulación humana, pero esto ignora la unión de IGF-1 a otras IGFBP (por lo que la relación se ve afectada por las concentraciones de las seis IGFBP) y el hecho de que IGF-2, que es tres veces más abundante que IGF-1 en el torrente sanguíneo de los adultos, ocupa la mayoría de los sitios de unión en IGFBP-3 circulante.

Dentro de los tejidos, la IGFBP-3 puede unirse a IGF-1 e IGF-2 liberados por muchos tipos de células y bloquear su acceso al receptor de IGF-1 ( IGF1R ), que es activado por ambos IGF. La IGFBP-3 también interactúa con las proteínas de la superficie celular, afectando la señalización celular desde fuera de la célula o después de la internalización, y también entra en el núcleo celular donde se une a los receptores hormonales nucleares y otros ligandos. Los altos niveles de IGFBP-3 dentro de los tumores se asocian con una mayor gravedad del cáncer (o un peor resultado) para algunos cánceres, pero una menor gravedad o un mejor resultado para otros. No se han informado casos de deleción del gen IGFBP3 en humanos, pero los ratones que carecen del gen muestran un crecimiento casi normal.

Estructura de genes y proteínas

El gen IGFBP3 (o IBP3), en el cromosoma humano 7, está organizado en cuatro exones codificadores de proteínas con un quinto exón en la región no traducida 3'. [8] Está ubicado adyacente al gen IGFBP1 en orientación de cola a cola, separado por 20 kb. [9] La proteína codificada incluye un péptido señal de 27 residuos seguido de la proteína madura de 264 residuos. IGFBP-3 comparte con los otros cinco IGFBP de alta afinidad una estructura de 3 dominios: [10]

  1. Un dominio N-terminal conservado que contiene una región rica en cisteína (12 residuos de cisteína) con múltiples enlaces disulfuro intradominio , un motivo IGFBP (GCGCCXXC), el sitio primario de unión de IGF.
  2. Un dominio central o de enlace altamente variable (solo un 15 % de conservación entre IGFBP).
  3. Un dominio C-terminal conservado que contiene residuos de unión de IGF secundarios, una región rica en cisteína (6 residuos de cisteína), un motivo básico de 18 residuos que se une a la heparina , la subunidad lábil a los ácidos (ALS) y una secuencia de localización nuclear .

El dominio de enlace es el sitio de la mayor parte de las modificaciones postraduccionales , que incluyen la glicosilación , la fosforilación y la proteólisis limitada . Mediante análisis electroforético, la IGFBP-3 aparece como un doblete, debido a la ocupación de dos o tres de sus sitios de N-glicosilación por carbohidratos. La IGFBP-3 hipoglicosilada puede observarse después de una inanición prolongada de glucosa.

Se sabe que muchas proteasas escinden la IGFBP-3 en sitios de dominio de enlace único y, en la circulación de mujeres embarazadas, la IGFBP-3 está completamente proteolizada, pero aún es capaz de transportar cantidades normales de IGF-1 e IGF-2. La capacidad de unión parece conservarse después de la proteólisis debido a una interacción cooperativa entre los dos fragmentos proteolizados, que juntos mantienen un sitio de unión de IGF activo. [11]

Sitios y regulación de la producción

El ARNm de IGFBP-3 se expresa en todos los tejidos examinados, y los tejidos de rata muestran la expresión más alta en el riñón, el estómago, la placenta, el útero y el hígado. [12] El ARNm de IGFBP-3 del hígado de rata se encuentra en células no parenquimatosas, incluido el endotelio sinusoidal, pero no en los hepatocitos . [13] Por el contrario, los hepatocitos humanos sí expresan IGFBP-3. [14]

Los niveles de IGFBP-3 en suero humano dependen, al igual que el IGF-1, de la hormona del crecimiento (GH); por ejemplo, la IGFBP-3 sérica aumenta en la acromegalia y es baja en los niños con deficiencia de GH. Sin embargo, la expresión del gen IGFBP-3 en el hígado humano es independiente de la GH. [7] [15] Debido a que se estabiliza en suero humano mediante la formación de complejos con IGF-1 y ALS, que son ambos dependientes de la GH, la IGFBP-3 sérica también parece estar regulada por la GH. Su producción por algunos tejidos no hepáticos también puede estar regulada directamente por la GH. Los inmunoensayos para la IGFBP-3 sérica se utilizan a menudo como parte del diagnóstico de la deficiencia de GH infantil.

El polimorfismo IGFBP3 más estudiado , en el nucleótido-202 en la región promotora, está significativamente asociado con los niveles circulantes de IGFBP-3, aunque el mecanismo no está claro. [16] En algunos estudios, el IGFBP-3 circulante también parece estar regulado nutricionalmente, aunque esto puede no verse a nivel de ARNm. IGFBP-3 se ha identificado en la linfa humana, aspirado del pezón, leche, líquido amniótico, líquido folicular, plasma seminal, orina, dializado peritoneal, líquido sinovial , líquido lagrimal y líquido cefalorraquídeo, además del suero.

Muchos factores aumentan la producción de IGFBP-3 por las células, incluidos el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), el factor de necrosis tumoral α, la vitamina D, el ácido retinoico, el IGF-1 y estímulos como la quimioterapia que activan el supresor tumoral p53. [17] El estrógeno inhibe la producción de IGFBP-3 y sus niveles tisulares son más bajos en los cánceres de mama con receptor de estrógeno (ER) positivo que en los cánceres con ER negativo.

Interacciones

Los principales ligandos de IGFBP-3 en la circulación son IGF-1 e IGF-2, y la subunidad ácido-lábil (ALS). [18] También se sabe que las proteínas séricas transferrina , [19] fibronectina , [20] y plasminógeno [21] se unen a IGFBP-3. En el entorno celular y tisular se han descrito muchas otras interacciones (véase la Tabla). Dos proteínas de superficie celular no relacionadas se han designado como receptores de IGFBP-3: la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 1 ( LRP1 ), también conocida como receptor de alfa-2-macroglobulina o receptor de TGFβ tipo V [22] y la proteína transmembrana TMEM219 . [23] Se cree que ambas median efectos antiproliferativos. También se han descrito interacciones funcionales con el receptor de EGF y el sistema del receptor de TGFβ tipo I/tipo II , y otras proteínas de superficie celular como los proteoglicanos también se unen a IGFBP-3. La IGFBP-3 puede ingresar a las células tanto por endocitosis mediada por clatrina como por caveolina. [24] Posiblemente involucrando al receptor de transferrina. [25]

La IGFBP-3 ingresa al núcleo celular mediante un mecanismo que no se comprende del todo, pero que implica su unión a la importina-β . [26] Dentro del núcleo, puede modular la actividad del receptor de hormonas nucleares mediante la unión directa al receptor X de retinoides , al receptor de ácido retinoico , [27] al receptor de vitamina D , [28] al PPARγ , [29] y al nur77 , [30] La IGFBP-3 también interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN dentro del núcleo para promover la reparación del daño del ADN. [31]

Acciones celulares

La IGFBP-3 ejerce efectos antiproliferativos en muchos tipos de células al bloquear la capacidad de IGF-1 e IGF-2 para activar el IGF1R (que estimula la proliferación celular). Por ejemplo, en las células epiteliales esofágicas , la respuesta a la estimulación de IGF-1 es suprimida por la IGFBP-3 secretada y restaurada cuando la IGFBP-3 es regulada a la baja por el factor de crecimiento epidérmico . [32] La IGFBP-3 también puede inhibir la función celular por mecanismos que son independientes de los efectos sobre la señalización de IGF1R, incluso en células que carecen por completo de IGF1R. [33] Los efectos independientes de IGF (o IGF1R) se estudian comúnmente utilizando formas mutantes de IGFBP-3 con una afinidad de unión de IGF disminuida. Por lo tanto, la apoptosis inducida por IGFBP-3 en células precursoras de condrocitos en diferenciación se observa igualmente con un mutante de IGFBP-3 sin unión a IGF, lo que demuestra que el mecanismo no involucra la unión de IGF. [34] La inhibición del crecimiento independiente de IGF1R por IGFBP-3 puede implicar la inducción de proteínas proapoptóticas como Bax y Bad [35] y puede estar mediada por ceramidas ( lípidos proapoptóticos), [ 36] o potenciar la acción de las ceramidas . [37] La ​​interacción de IGFBP-3 con los receptores de hormonas nucleares también puede conducir a la inhibición de la proliferación celular.

En contraste con los efectos inhibidores del crecimiento típicos de IGFBP-3, también se ha observado una estimulación de la proliferación celular por IGFBP-3. Esto puede ocurrir ya sea mejorando la proliferación estimulada por IGF [38] o en ausencia de IGF-1. En las células endoteliales y las células epiteliales mamarias, se ha demostrado que el efecto estimulante de IGFBP-3 implica la activación de la enzima esfingosina quinasa y la generación del lípido bioactivo, esfingosina-1-fosfato , que promueve el crecimiento al transactivar el receptor EGFR. [36] [39]

Papel en el cáncer

Basándose en experimentos de crecimiento celular, modelos de cáncer animal y estudios epidemiológicos , parece que IGFBP-3 funciona como un gen supresor de tumores de baja penetrancia . [10]

La desregulación de IGFBP-3 se ha relacionado con muchos tipos de cáncer. [40] La regulación negativa de su expresión tisular por hipermetilación del promotor en algunos tipos de cáncer, como el hepatoma [41] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [42] puede estar asociada con un pronóstico desfavorable para el paciente. Sin embargo, en consonancia con las funciones inhibidoras y estimuladoras duales de IGFBP-3 observadas en cultivos celulares, existen otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama, [43] [44] el cáncer de páncreas, [45] y el cáncer de células renales de células claras [46] en los que la expresión alta de IGFBP-3 en el tejido se ha relacionado con características de pronóstico desfavorables o un pronóstico desfavorable para el paciente. Los mecanismos que regulan estos efectos contrastantes de IGFBP-3 in vivo no se comprenden bien.

Dado que la IGFBP-3 es abundante en el torrente sanguíneo de los adultos sanos (normalmente 2-4 mg/L) y se estabiliza en gran medida por su formación compleja con los IGF y la ELA, es poco probable que la IGFBP-3 derivada de tumores tenga una gran influencia en los niveles circulantes. Se han realizado muchos estudios que vinculan los niveles circulantes de IGFBP-3 con la presencia o el riesgo de varios tipos de cáncer, o con los resultados de los pacientes. [40] pero a menudo no se han obtenido conclusiones inequívocas. Por ejemplo, los niveles plasmáticos elevados de IGFBP-3 se asociaron con un riesgo prospectivo reducido de cáncer colorrectal en mujeres. [47] pero en un estudio que incluyó a hombres y mujeres, el riesgo de cáncer de colon se asoció positivamente con la IGFBP-3 plasmática, mientras que no hubo una asociación significativa para el cáncer rectal. [48] Una gran revisión sistemática concluyó que los niveles circulantes de IGFBP-3 mostraron una asociación modesta con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, pero los resultados varían entre los sitios. [49]

Los niveles de proteína IGFBP-3 disminuyen durante la progresión del cáncer de próstata de benigno a metastásico [50], aunque la producción de la proteína no cesa por completo. Las células de cáncer de próstata aún producen IGFBP-3 (en menor cantidad) y la secretan al ambiente circundante. Sin embargo, en lugar de la proteína funcional de longitud completa, se descubre que IGFBP-3 se escinde. [51] Esto disminuye la afinidad de unión de IGF a IGFBP-3, lo que hace que los factores de crecimiento tengan más probabilidades de unirse al IGF1R y promover la supervivencia celular.

Tabla: Socios de unión de IGFBP-3

Se ha demostrado que IGFBP3 interactúa con:

Véase también

Notas

Referencias

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