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Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa

La gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (abreviada GAPDH ) ( EC 1.2.1.12) es una enzima de aproximadamente 37 kDa que cataliza el sexto paso de la glucólisis y, por lo tanto, sirve para descomponer la glucosa para obtener energía y moléculas de carbono. Además de esta función metabólica establecida desde hace mucho tiempo, la GAPDH se ha visto implicada recientemente en varios procesos no metabólicos, incluida la activación de la transcripción , el inicio de la apoptosis , [4] el transporte de vesículas del RE al Golgi y el transporte axonal rápido o axoplásmico . [5] En el esperma, se expresa una isoenzima GAPDHS específica de los testículos .

Estructura

En condiciones celulares normales, la GAPDH citoplasmática existe principalmente como un tetrámero . Esta forma está compuesta por cuatro subunidades idénticas de 37 kDa que contienen un solo grupo tiol catalítico cada una y son fundamentales para la función catalítica de la enzima. [6] [7] La ​​GAPDH nuclear tiene un punto isoeléctrico (pI) aumentado de pH 8,3-8,7. [7] Cabe destacar que el residuo de cisteína C152 en el sitio activo de la enzima es necesario para la inducción de la apoptosis por estrés oxidativo . [7] En particular, las modificaciones postraduccionales de la GAPDH citoplasmática contribuyen a sus funciones fuera de la glucólisis. [6]

La GAPDH está codificada por un único gen que produce una única transcripción de ARNm con ocho variantes de empalme, aunque existe una isoforma como gen separado que se expresa solo en los espermatozoides . [7]

Reacción

Compuesto C00118 en la base de datos de rutas KEGG . Enzima 1.2.1.12 en la base de datos de rutas KEGG . Reacción R01063 en la base de datos de rutas KEGG . Compuesto C00236 en la base de datos de rutas KEGG .

Conversión de G3P en dos pasos

La primera reacción es la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato (G3P) en la posición -1 (en el diagrama se muestra como el 4º carbono de la glucólisis), en la que un aldehído se convierte en un ácido carboxílico (ΔG°'=-50 kJ/mol (−12kcal/mol)) y simultáneamente el NAD+ se reduce endergónicamente a NADH.

La energía liberada por esta reacción de oxidación altamente exergónica impulsa la segunda reacción endergónica (ΔG°'=+50 kJ/mol (+12kcal/mol)), en la que una molécula de fosfato inorgánico se transfiere al intermedio GAP para formar un producto con alto potencial de transferencia de fosforilo: 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG).

Este es un ejemplo de fosforilación acoplada a oxidación, y la reacción general es algo endergónica (ΔG°'=+6,3 kJ/mol (+1,5)). El acoplamiento energético aquí es posible gracias a GAPDH.

Mecanismo

GAPDH utiliza catálisis covalente y catálisis de base general para disminuir la gran energía de activación del segundo paso (fosforilación) de esta reacción.

1: Oxidación

En primer lugar, un residuo de cisteína en el sitio activo de GAPDH ataca al grupo carbonilo de G3P, creando un intermedio hemitioacetal (catálisis covalente).

El hemitioacetal es desprotonado por un residuo de histidina en el sitio activo de la enzima (catálisis básica general). La desprotonación fomenta la reformación del grupo carbonilo en el intermedio tioéster subsiguiente y la expulsión de un ion hidruro .

A continuación, una molécula adyacente y fuertemente unida de NAD + acepta el ion hidruro , formando NADH mientras que el hemitioacetal se oxida a un tioéster .

Esta especie de tioéster tiene mucha más energía (es menos estable) que la especie de ácido carboxílico que resultaría si el G3P se oxidara en ausencia de GAPDH (la especie de ácido carboxílico tiene tan poca energía que la barrera energética para el segundo paso de la reacción (fosforilación) sería demasiado alta y la reacción, por lo tanto, demasiado lenta y desfavorable para un organismo vivo).

2: Fosforilación

El NADH abandona el sitio activo y es reemplazado por otra molécula de NAD + , cuya carga positiva estabiliza el oxígeno carbonílico cargado negativamente en el estado de transición del siguiente y último paso. Finalmente, una molécula de fosfato inorgánico ataca al tioéster y forma un intermediario tetraédrico, que luego colapsa para liberar 1,3-bisfosfoglicerato y el grupo tiol del residuo de cisteína de la enzima.

Regulación

Esta proteína puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [8]

Función

Metabólico

Como su nombre lo indica, la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la conversión del gliceraldehído 3-fosfato en D - glicerato 1,3-bisfosfato . Este es el sexto paso en la degradación glucolítica de la glucosa, una importante vía de suministro de energía y moléculas de carbono que tiene lugar en el citosol de las células eucariotas. La conversión se produce en dos pasos acoplados. El primero es favorable y permite que se produzca el segundo paso desfavorable.

Adhesión

Una de las funciones secundarias de la GAPDH es su papel en la adhesión y la unión a otros socios. Se sabe que la GAPDH bacteriana de Mycoplasma y Streptococcus y la GAPDH fúngica de Paracoccidioides brasiliensis se unen al componente de la matriz extracelular humana y actúan en la adhesión. [9] [10] [11] Se ha descubierto que la GAPDH está unida a la superficie, lo que contribuye a la adhesión y también a la exclusión competitiva de patógenos nocivos. [12] Se ha descubierto que la GAPDH de Candida albicans está asociada a la pared celular y se une a la fibronectina y la laminina . [13] Se sabe que la GAPDH de las especies probióticas se une a la mucina colónica humana y a la matriz extracelular, lo que da como resultado una mayor colonización de los probióticos en el intestino humano. [14] [15] [16] Patel D. et al., demostraron que la GAPDH de Lactobacillus acidophilus se une a la mucina, actuando en la adhesión. [17]

Transcripción y apoptosis

La GAPDH puede activar por sí misma la transcripción . El complejo coactivador transcripcional OCA-S contiene GAPDH y lactato deshidrogenasa , dos proteínas que anteriormente se creía que solo participaban en el metabolismo . La GAPDH se mueve entre el citosol y el núcleo y, por lo tanto, puede vincular el estado metabólico con la transcripción génica. [18]

En 2005, Hara et al. demostraron que la GAPDH inicia la apoptosis . Esta no es una tercera función, pero puede verse como una actividad mediada por la unión de la GAPDH al ADN como en la activación de la transcripción, discutida anteriormente. El estudio demostró que la GAPDH es S-nitrosilada por NO en respuesta al estrés celular, lo que hace que se una a la proteína SIAH1 , una ligasa de ubiquitina . El complejo se mueve hacia el núcleo donde Siah1 se dirige a las proteínas nucleares para su degradación , iniciando así el apagado celular controlado. [19] En un estudio posterior, el grupo demostró que el deprenil , que se ha utilizado clínicamente para tratar la enfermedad de Parkinson , reduce fuertemente la acción apoptótica de la GAPDH al prevenir su S-nitrosilación y, por lo tanto, podría usarse como fármaco. [20]

Interruptor metabólico

La GAPDH actúa como un interruptor metabólico reversible bajo estrés oxidativo. [21] Cuando las células están expuestas a oxidantes , necesitan cantidades excesivas del cofactor antioxidante NADPH . En el citosol, el NADPH se reduce a partir del NADP+ por varias enzimas, tres de ellas catalizan los primeros pasos de la vía de las pentosas fosfato . Los tratamientos oxidantes provocan una inactivación de la GAPDH. Esta inactivación redirige temporalmente el flujo metabólico de la glucólisis a la vía de las pentosas fosfato, lo que permite que la célula genere más NADPH. [22] En condiciones de estrés, algunos sistemas antioxidantes, incluidos la glutaredoxina y la tiorredoxina, necesitan NADPH , además de ser esencial para el reciclaje del glutatión .

Transporte del ER al Golgi

La GAPDH también parece estar involucrada en el transporte de vesículas desde el retículo endoplasmático (RE) hasta el aparato de Golgi , que es parte de la ruta de transporte de las proteínas secretadas. Se descubrió que la GAPDH es reclutada por rab2 hacia los grupos vesicular-tubulares del RE, donde ayuda a formar vesículas COP 1. La GAPDH se activa a través de la fosforilación de tirosina por Src . [23]

Funciones adicionales

La GAPDH, como muchas otras enzimas, tiene múltiples funciones. Además de catalizar el sexto paso de la glucólisis , evidencias recientes implican a la GAPDH en otros procesos celulares. Se ha descrito que la GAPDH exhibe multifuncionalidad de orden superior en el contexto del mantenimiento de la homeostasis del hierro celular, [24] específicamente como proteína chaperona para el hemo lábil dentro de las células. [25] Esto fue una sorpresa para los investigadores, pero tiene sentido evolutivo reutilizar y adaptar las proteínas existentes en lugar de desarrollar una proteína nueva desde cero.

Utilizar como control de carga

Debido a que el gen GAPDH a menudo se expresa de manera estable y constitutiva en niveles altos en la mayoría de los tejidos y células, se considera un gen de mantenimiento . Por esta razón, los investigadores biológicos suelen utilizar GAPDH como control de carga para Western blot y como control para qPCR . Sin embargo, los investigadores han informado de una regulación diferente de GAPDH en condiciones específicas. [26] Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de transcripción MZF-1 regula el gen GAPDH. [27] La ​​hipoxia también regula positivamente fuertemente GAPDH. [28] Por lo tanto, el uso de GAPDH como control de carga debe considerarse con cuidado.

Distribución celular

Todos los pasos de la glucólisis tienen lugar en el citosol , al igual que la reacción catalizada por la GAPDH. En los glóbulos rojos , la GAPDH y otras enzimas glucolíticas se ensamblan en complejos en el interior de la membrana celular . El proceso parece estar regulado por la fosforilación y la oxigenación. [29] Se espera que la aproximación de varias enzimas glucolíticas aumente en gran medida la velocidad general de degradación de la glucosa. Estudios recientes también han revelado que la GAPDH se expresa de forma dependiente del hierro en el exterior de la membrana celular, donde desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis del hierro celular. [30] [31]

Importancia clínica

Cáncer

La GAPDH se sobreexpresa en múltiples cánceres humanos, como el melanoma cutáneo , y su expresión se correlaciona positivamente con la progresión tumoral. [32] [33] Sus funciones glucolíticas y antiapoptóticas contribuyen a la proliferación y protección de las células tumorales, promoviendo la tumorigénesis . En particular, la GAPDH protege contra el acortamiento de los telómeros inducido por fármacos quimioterapéuticos que estimulan la ceramida esfingolípida . Mientras tanto, condiciones como el estrés oxidativo deterioran la función de la GAPDH, lo que lleva al envejecimiento y la muerte celular. [7] Además, el agotamiento de la GAPDH ha logrado inducir la senescencia en las células tumorales, presentando así una nueva estrategia terapéutica para controlar el crecimiento tumoral. [34]

Neurodegeneración

La GAPDH se ha visto implicada en varias enfermedades y trastornos neurodegenerativos, en gran medida a través de interacciones con otras proteínas específicas de esa enfermedad o trastorno. Estas interacciones pueden afectar no solo al metabolismo energético sino también a otras funciones de la GAPDH. [6] Por ejemplo, las interacciones de la GAPDH con la proteína precursora beta-amiloide (betaAPP) podrían interferir en su función con respecto al citoesqueleto o al transporte de membrana, mientras que las interacciones con la huntingtina podrían interferir en su función con respecto a la apoptosis, el transporte nuclear de ARNt , la replicación del ADN y la reparación del ADN . Además, se ha informado de la translocación nuclear de la GAPDH en la enfermedad de Parkinson (EP), y varios fármacos antiapoptóticos para la EP, como la rasagilina , funcionan previniendo la translocación nuclear de la GAPDH. Se propone que el hipometabolismo puede ser un contribuyente a la EP, pero aún quedan por aclarar los mecanismos exactos que subyacen a la participación de la GAPDH en la enfermedad neurodegenerativa. [35] El SNP rs3741916 en el 5' UTR del gen GAPDH puede estar asociado con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía . [36]

Interacciones

Socios de unión de proteínas

La GAPDH participa en una serie de funciones biológicas a través de sus interacciones proteína-proteína con:

Socios de unión de ácidos nucleicos

GAPDH se une al ARN monocatenario [39] y al ADN y se han identificado varios socios de unión de ácidos nucleicos: [7]

Inhibidores

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

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