La dosis de liberación modificada es un mecanismo que (a diferencia de la dosis de liberación inmediata ) administra un fármaco con un retraso después de su administración (dosis de liberación retardada) o durante un período de tiempo prolongado (liberación prolongada [ER, XR, XL] dosis) o a un objetivo específico en el cuerpo (dosis de liberación dirigida). [1]
Las formas farmacéuticas de liberación sostenida son formas farmacéuticas diseñadas para liberar (liberar) un fármaco a un ritmo predeterminado con el fin de mantener una concentración constante del fármaco durante un período de tiempo específico con efectos secundarios mínimos . Esto se puede lograr mediante una variedad de formulaciones, incluidos liposomas y conjugados de fármaco-polímero (un ejemplo son los hidrogeles ). La definición de liberación sostenida se parece más a una "liberación controlada" que a "sostenida".
La dosis de liberación prolongada consiste en una dosis de liberación sostenida (SR) o de liberación controlada (CR). SR mantiene la liberación del fármaco durante un período sostenido pero no a un ritmo constante. CR mantiene la liberación del fármaco durante un período sostenido a un ritmo casi constante. [1]
A veces estos y otros términos se tratan como sinónimos, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha definido la mayoría de ellos como conceptos diferentes. [1] A veces se utiliza el término "tableta de depósito", por analogía con el término para una formulación inyectable de un fármaco que se libera lentamente con el tiempo , pero este término no es médica ni farmacéuticamente estándar para la medicación oral.
La dosis de liberación modificada y sus variantes son mecanismos utilizados en tabletas (píldoras) y cápsulas para disolver un fármaco a lo largo del tiempo y liberarlo de manera más lenta y constante en el torrente sanguíneo, al tiempo que tienen la ventaja de tomarse en intervalos menos frecuentes que los de liberación inmediata. formulaciones de liberación (IR) del mismo fármaco. Por ejemplo, la morfina de liberación prolongada administrada por vía oral puede permitir que ciertos pacientes con dolor crónico tomen sólo 1 a 2 tabletas por día, en lugar de tener que volver a tomar la dosis cada 4 a 6 horas , como es típico con las tabletas de morfina de liberación estándar.
Más comúnmente se refiere a la liberación dependiente del tiempo en formulaciones de dosis orales. La liberación programada tiene varias variantes distintas, como la liberación sostenida donde se pretende una liberación prolongada, la liberación por pulsos, la liberación retardada (por ejemplo, para apuntar a diferentes regiones del tracto gastrointestinal), etc. Una distinción de la liberación controlada es que no solo prolonga la acción, sino que también intenta mantener los niveles del fármaco dentro de la ventana terapéutica para evitar picos potencialmente peligrosos en la concentración del fármaco después de la ingestión o inyección y maximizar la eficiencia terapéutica.
Además de las píldoras, el mecanismo también puede aplicarse a cápsulas y vehículos de medicamentos inyectables (que a menudo tienen una función de liberación adicional), las formas de medicamentos de liberación controlada incluyen geles, implantes y dispositivos (por ejemplo, el anillo vaginal y el implante anticonceptivo ) y parches transdérmicos .
Los ejemplos de aplicaciones cosméticas, de cuidado personal y de ciencias de los alimentos a menudo se centran en la liberación de olores o sabores.
La comunidad científica e industrial de tecnología de liberación está representada por la Sociedad de Liberación Controlada (CRS). El CRS es la sociedad mundial para la ciencia y las tecnologías de entrega. CRS presta servicios a más de 1.600 miembros de más de 50 países. Dos tercios de los miembros de CRS están representados por la industria y un tercio representa la academia y el gobierno. CRS está afiliado a las revistas científicas Journal of Controlled Release and Drug Delivery and Translational Research .
No existe un estándar industrial para estas abreviaturas y, en ocasiones, la confusión y la mala interpretación han provocado errores de prescripción. [2] Es necesaria una escritura clara. Para algunos medicamentos con múltiples formulaciones, es aconsejable poner el significado entre paréntesis.
Algunas otras abreviaturas son similares a éstas (en el sentido de que pueden servir como sufijos), pero se refieren a la dosis en lugar de a la tasa de liberación. Incluyen ES y XS (Extra Strength).
Hoy en día, la mayoría de los medicamentos de liberación prolongada están formulados de modo que el ingrediente activo esté incrustado en una matriz de sustancias insolubles (varias: algunos acrílicos , incluso quitina ; estas sustancias a menudo están patentadas ), de modo que el fármaco que se disuelve debe encontrar su salida. a través de los agujeros.
En algunas formulaciones de SR, el fármaco se disuelve en la matriz y la matriz se hincha físicamente para formar un gel, lo que permite que el fármaco salga a través de la superficie exterior del gel.
La microencapsulación también se considera una tecnología más completa para producir perfiles de disolución complejos. Al recubrir un ingrediente farmacéutico activo alrededor de un núcleo inerte y superponerlo con sustancias insolubles para formar una microesfera, se pueden obtener velocidades de disolución más consistentes y replicables en un formato conveniente que se puede mezclar y combinar con otros ingredientes farmacéuticos de liberación instantánea en dos piezas cualesquiera. cápsula de gelatina .
Existen ciertas consideraciones para la formación de una formulación de liberación sostenida:
La vida media biológica del fármaco se refiere a la eliminación del fármaco del torrente sanguíneo, que puede ser causada por el metabolismo, la orina y otras formas de excreción. Si el compuesto activo tiene una vida media larga (más de 6 horas), se mantiene por sí solo. Si el compuesto activo tiene una vida media corta, se necesitaría una gran cantidad para mantener una dosis eficaz prolongada. En este caso, es necesaria una ventana terapéutica amplia para evitar la toxicidad; de lo contrario, el riesgo no está justificado y se recomendaría otra forma de administración. [3] Las vidas medias apropiadas utilizadas para aplicar métodos sostenidos suelen ser de 3 a 4 horas y una dosis de fármaco superior a 0,5 gramos es demasiado alta. [4] [5]
El índice terapéutico también influye en si un fármaco puede utilizarse como fármaco de liberación prolongada. Un fármaco con un rango terapéutico reducido, o un índice terapéutico pequeño, se considerará inadecuado para un mecanismo de liberación sostenida por temor parcial a un vertido de dosis que puede resultar fatal en las condiciones mencionadas. [6] Para un medicamento que está hecho para liberarse con el tiempo, el objetivo es permanecer dentro del rango terapéutico tanto tiempo como sea necesario. [3]
Existen muchos métodos diferentes que se utilizan para obtener una liberación sostenida.
La velocidad de liberación de los sistemas de difusión depende de la velocidad a la que el fármaco se disuelve a través de una barrera que suele ser un tipo de polímero. Los sistemas de difusión se pueden dividir en dos subcategorías: dispositivos de depósito y dispositivos de matriz. [3]
Los sistemas de disolución deben tener el sistema disuelto lentamente para que el fármaco tenga propiedades de liberación sostenida que se pueden lograr usando sales y/o derivados apropiados, así como recubriendo el fármaco con un material disolvente. [3] Se utiliza para compuestos farmacológicos con alta solubilidad en agua. [6] Cuando el medicamento se cubre con una capa de disolución lenta, eventualmente lo liberará. En lugar de la difusión, la liberación del fármaco depende de la solubilidad y el espesor del recubrimiento. Debido a este mecanismo, la disolución será el factor limitante de la velocidad de liberación del fármaco. [3] Los sistemas de disolución se pueden dividir en subcategorías llamadas dispositivos de depósito y dispositivos de matriz. [6]
Los sistemas osmóticos de administración oral de liberación controlada (OROS) tienen la forma de una tableta rígida con una membrana exterior semipermeable y uno o más pequeños orificios perforados con láser . A medida que la tableta pasa por el cuerpo , el agua se absorbe a través de la membrana semipermeable mediante ósmosis y la presión osmótica resultante se utiliza para empujar el fármaco activo a través de las aberturas de la tableta. OROS es una marca registrada propiedad de ALZA Corporation , que fue pionera en el uso de bombas osmóticas para la administración de medicamentos por vía oral. [10] [11] [12]
Los sistemas de liberación osmótica tienen una serie de ventajas importantes sobre otros mecanismos de liberación controlada. Se ven significativamente menos afectados por factores como el pH , la ingesta de alimentos, la motilidad gastrointestinal y los diferentes ambientes intestinales. El uso de una bomba osmótica para administrar medicamentos tiene ventajas inherentes adicionales con respecto al control de las tasas de administración de medicamentos. Esto permite una administración de fármacos mucho más precisa durante un período prolongado, lo que da como resultado una farmacocinética mucho más predecible . Sin embargo, los sistemas de liberación osmótica son relativamente complicados, algo difíciles de fabricar y pueden causar irritación o incluso bloqueo del tracto gastrointestinal debido a la liberación prolongada de fármacos irritantes desde la tableta no deformable. [10] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
En el método de intercambio iónico, las resinas son polímeros reticulados insolubles en agua que contienen grupos funcionales ionizables que forman un patrón repetitivo de polímeros, creando una cadena polimérica. [3] [6] El fármaco se adhiere a la resina y se libera cuando se produce una interacción adecuada de iones y grupos de intercambio iónico. El área y la duración de la liberación del fármaco y la cantidad de polímeros entrecruzados dictan la velocidad a la que se libera el fármaco, lo que determina el efecto SR. [6]
Un sistema flotante es un sistema en el que flota sobre los fluidos gástricos debido a su baja densidad. La densidad de los fluidos gástricos es de aproximadamente 1 g/ml; por tanto, el fármaco/tableta administrado debe tener una densidad menor. La flotabilidad permitirá que el sistema flote hasta la parte superior del estómago y lo libere a un ritmo más lento sin preocuparse de excretarlo. Este sistema requiere que haya suficientes líquidos gástricos y alimentos. [3] Muchos tipos de medicamentos utilizan este método, como polvos, cápsulas y tabletas. [19]
Los sistemas bioadhesivos generalmente están destinados a adherirse a la mucosidad y pueden ser favorables para las interacciones bucales debido a los altos niveles de mucosidad en el área general, pero no tan simples para otras áreas. Se pueden agregar materiales magnéticos al medicamento para que otro imán pueda sostenerlo desde fuera del cuerpo para ayudar a mantener el sistema en su lugar. Sin embargo, el cumplimiento de este sistema por parte de los pacientes es bajo. [3]
El sistema de matriz es la mezcla de materiales con el fármaco, lo que hará que el fármaco se ralentice. Sin embargo, este sistema tiene varias subcategorías: matrices hidrofóbicas, matrices lipídicas, matrices hidrofílicas, matrices biodegradables y matrices minerales. [3]
Ejemplos de estímulos que pueden usarse para provocar la liberación incluyen pH, enzimas, luz, campos magnéticos, temperatura, ultrasonidos, ósmosis, fuerzas de tracción celular [21] y control electrónico de MEMS [22] y NEMS . [23]
Los hidrogeles esféricos, de tamaño micro (50-600 µm de diámetro) con polímeros reticulados tridimensionales, se pueden utilizar como portadores de fármacos para controlar la liberación del fármaco. Estos hidrogeles se llaman microgeles. Pueden poseer una carga negativa como, por ejemplo, las perlas de CC. Mediante un mecanismo de intercambio iónico, se puede cargar una gran cantidad de fármacos anfifílicos con carga opuesta dentro de estos microgeles. Luego, la liberación de estos fármacos puede controlarse mediante un factor desencadenante específico como el pH, la fuerza iónica o la temperatura. [24]
Algunas formulaciones de liberación prolongada no funcionan correctamente si se dividen, como los recubrimientos de tabletas de liberación controlada, mientras que otras formulaciones, como la microencapsulación, aún funcionan si las microcápsulas del interior se tragan enteras. [25] [26]
Entre las tecnologías de información sanitaria (HIT) que utilizan los farmacéuticos se encuentran herramientas de seguridad de los medicamentos para ayudar a gestionar este problema. Por ejemplo, la lista ISMP "no aplastar" [27] se puede ingresar en el sistema para que se puedan imprimir pegatinas de advertencia en el punto de dispensación y pegarlas en el frasco de pastillas.
Las compañías farmacéuticas que no suministran una variedad de versiones de media dosis y un cuarto de dosis de tabletas de liberación prolongada pueden dificultar que los pacientes vayan reduciendo gradualmente sus medicamentos.
Los primeros medicamentos SR están asociados con una patente de 1938 de Israel Lipowski, quien recubrió gránulos que dieron lugar a partículas de recubrimiento. [7] La ciencia de la liberación controlada se desarrolló aún más con más productos orales de liberación sostenida a finales de los años 1940 y principios de los 1950, el desarrollo de la liberación controlada de antiincrustantes marinos en los años 1950 y los fertilizantes de liberación controlada en los años 1970, donde se utilizaron métodos de liberación sostenida y controlada. La entrega de nutrientes se logró luego de una sola aplicación al suelo. La administración suele realizarse mediante disolución, degradación o desintegración de un excipiente en el que se formula el compuesto activo. El recubrimiento entérico y otras tecnologías de encapsulación pueden modificar aún más los perfiles de liberación.