La constante inmunológica de rechazo (ICR) es una noción introducida por los biólogos para agrupar un conjunto compartido de genes expresados en condiciones patogénicas destructivas de tejidos como el cáncer y la infección , junto con un conjunto diverso de circunstancias fisiológicas de daño tisular o insuficiencia orgánica, incluida la enfermedad autoinmune o el rechazo de aloinjertos . [1] La identificación de mecanismos y fenotipos compartidos por patologías inmunes distintas, marcadas como características distintivas o biomarcadores, ayuda a la identificación de nuevas opciones de tratamiento, sin necesariamente evaluar las fenomenologías de los pacientes individualmente.
El concepto de constante inmunológica de rechazo se basa en la proposición de que: [1]
En caso de autoinmunidad y/o rechazo de aloinjerto, la inmunidad se amplía en el órgano diana mediante la producción de quimiocinas de la familia CXCL que reclutan las células T citotóxicas portadoras del receptor CXCR3 . Estas inician la siguiente cascada:
Como tal, 20 genes involucrados en esta cascada conforman el conjunto de genes ICR, incluidos: [2] [3]
Se ha descubierto que la alteración de la homeostasis de las células cancerosas inicia procesos que promueven el crecimiento celular. Por ejemplo, los factores de crecimiento y las quimiocinas activados en respuesta a una lesión son reclutados por las células tumorales, lo que mantiene la inflamación crónica ; de manera similar al fenotipo inmunológico encontrado en la infección crónica, el rechazo de aloinjertos y las enfermedades autoinmunes. El papel de la inmunidad en el cáncer se demuestra por el papel predictivo y pronóstico de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y las firmas genéticas de respuesta inmunitaria. En varios cánceres, estos genes muestran una gran correlación. [2] Una alta expresión de estos genes indica una participación inmunitaria activa y al menos un rechazo parcial del tejido canceroso.
En el cáncer de mama, se observa una mayor supervivencia en pacientes que muestran un alto nivel de expresión del gen ICR. [3] Este fenotipo inmunológico activo se asoció con un mayor nivel de mutaciones, mientras que el fenotipo inmunológico deficiente se definió por una perturbación en las vías de señalización de MAPK . [4]
La clasificación por consenso de los tumores basada en la expresión del gen ICR proporciona una evaluación del pronóstico y la respuesta a la inmunoterapia . A modo de ejemplo, la clasificación del cáncer de mama en cuatro clases (clasificación de ICR4 a ICR1) ha demostrado mejores niveles de respuesta antitumoral inmunitaria en los tumores ICR4, así como una supervivencia prolongada en comparación con los tumores ICR1-3. [4] Otro estudio [5] ha evaluado el valor clínico-biológico del ICR en el cáncer de mama, a través de la clasificación de alrededor de 8700 tumores de mama y la evaluación de la supervivencia libre de metástasis y la respuesta patológica completa a la quimioterapia neoadyuvante .
Se ha demostrado que la firma ICR está asociada con la supervivencia libre de metástasis y la respuesta patológica a la quimioterapia . El aumento del enriquecimiento de la firma inmune refleja la expresión de células que incluyen células T, células T citotóxicas, células Th-1, células T CD8+, células Tγδ y APC; lo que define a los tumores como inmunoactivos e inmunosilentes. [7] Aunque se asocia con un mal pronóstico, la infiltración de células inmunes en tumores ICR4 ha resultado en una supervivencia libre de metástasis más larga y una mejor respuesta a la quimioterapia, lo que demuestra la importancia de la reacción inmune en el cáncer de mama. También se demostró que la clasificación ICR depende del subtipo molecular intrínseco de los tumores de mama, estando altamente presente en tumores triple negativos y HER2 +.
Se utilizó una cohorte de muestras congeladas frescas de 348 pacientes afectados por cáncer de colon primario (AC-ICAM) para el examen genómico. Este examen reveló que una activación inmunitaria citotóxica/de células TH1, tal como se capturó mediante el ICR, la inmunoedición, la expansión concurrente de clonotipos de TCR y la composición específica del microbioma intratumoral, se asociaron con un resultado clínico favorable. Los resultados también revelaron que el ICR se asoció con la supervivencia general independientemente de los subtipos moleculares de consenso (CMS) y la inestabilidad de microsatélites (MSI). [6]
Además, identificaron una firma del microbioma con un fuerte valor pronóstico (puntuación de riesgo MBR). Luego, los investigadores combinaron el ICR con la puntuación de riesgo MBR para obtener un nuevo biomarcador multiómico (mICRoScore) capaz de predecir una supervivencia excepcionalmente larga en pacientes con cáncer de colon. [6]
Una respuesta inmunitaria antitumoral preexistente de las células T colaboradoras (Th-1) se ha relacionado con resultados favorables con la inmunoterapia, pero no todos los cánceres inmunológicamente activos responden al tratamiento. En un análisis de todos los cánceres realizado con el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) que incluyó 31 tipos de cáncer de 9282 pacientes, la expresión elevada de la firma ICR se asoció con una supervivencia prolongada significativa en el carcinoma invasivo de mama, el melanoma cutáneo de la piel, el sarcoma y el carcinoma endometrial del cuerpo uterino, mientras que este fenotipo inmunitario "caliente" se asoció con una supervivencia general reducida en el melanoma uveal, el glioma de bajo grado, el adenocarcinoma pancreático y el carcinoma renal de células claras. En un análisis sistémico, se encontró que las vías específicas del cáncer modulaban el valor pronóstico de la ICR. En los tumores con una puntuación de proliferación alta, la ICR se relacionó con una mejor supervivencia, mientras que en los tumores con baja proliferación no se observó asociación con la supervivencia. En tumores dominados por señalización de cáncer, por ejemplo por aumento de señalización de TGF beta, el fenotipo inmune "caliente" no tuvo ningún beneficio de supervivencia, lo que sugiere que la respuesta inmune está fuertemente suprimida sin efecto protector. [7]
La relevancia clínica de este hallazgo se demostró en el conjunto de datos de Van Allen con muestras tumorales de pacientes con melanoma tratados con inhibidores de puntos de control anti-CTLA4. En general, se observó un aumento significativo de la expresión de ICR en los pacientes que respondieron al tratamiento en comparación con los que no respondieron. Sin embargo, solo se observó una asociación de puntuaciones altas de ICR antes del tratamiento con la supervivencia en muestras con puntuaciones altas de proliferación. Por el contrario, el ICR solo se asoció con la supervivencia en muestras con baja expresión de TGF beta.
En el sarcoma de tejidos blandos , a una cohorte de 1455 muestras no metastásicas se les aplicó retrospectivamente el ICR para descubrir vínculos entre las clases de ICR y las variables clinicopatológicas y biológicas. Debido a esto, la cohorte se dividió en 4 grupos etiquetados como ICR1, ICR2, ICR3 e ICR4, cada uno de los cuales constaba del 34, 27, 24 y 15% de los tumores. Los grupos mencionados anteriormente se crearon teniendo en cuenta la edad, la profundidad de la patología y el valor de enriquecimiento ICR1 a 4 de las puntuaciones cuantitativas/cualitativas de las respuestas inmunitarias. Cuando se compara ICR1 con las clases ICR2-4, hubo un aumento del 59% de la recaída metastásica. El análisis multivariado también mostró que la clasificación ICR permaneció asociada con MFS, así como con el tipo patológico y la clasificación CINSARC, lo que sugiere que existe un valor pronóstico independiente. La presencia de una firma ICR está vinculada a la MFS posoperatoria en los STB en etapa temprana, independientemente de otros factores pronósticos como CINSARC. Se creó un modelo clínico-genómico pronóstico que combina ICR, CINSARC y tipo patológico para proporcionar una predicción confiable de los resultados. Además, el estudio propone que cada grupo pronóstico tiene diferentes niveles de susceptibilidad a diferentes terapias sistémicas. [8]
Un análisis sistemático de gran tamaño de datos públicos de RNAseq (TARGET) para cinco tipos de tumores pediátricos: osteosarcoma (OS), neuroblastoma (NBL), sarcoma de células claras del riñón (CCSK), tumor de Wilms (WLM) y tumor rabdoide del riñón (RT) mostró un papel muy importante de ICR en tumores pediátricos. Se descubrió que una puntuación ICR más baja se asociaba con una menor supervivencia en WLM, mientras que una puntuación ICR más alta se asociaba con una mejor supervivencia en OS y NBL de alto riesgo sin amplificación de MYCN. Luego se utilizaron los rasgos inmunitarios para agrupar las muestras en 6 subtipos inmunitarios diferentes (S1-S6), cada uno con resultados de supervivencia diferentes y distintos. Por ejemplo, el grupo S2 ilustró la supervivencia general más alta, que se distingue por un bajo enriquecimiento de la firma de cicatrización de heridas, una alta infiltración de Th1 y una baja infiltración de Th2. Sin embargo, se destacó lo opuesto en S4. La regulación positiva de la vía WNT/Beta-catenina se asoció con resultados desfavorables y una menor infiltración de células T en OS. [9]
Las vías moleculares que incluyen la activación de genes estimulados por IFN; el reclutamiento de células NK y células T, mediante la secreción de CCL5 y CXCL9-10; y la inducción de mecanismos efectores inmunitarios se encuentran superpuestas en condiciones como la autoinmunidad, como resultado de la reacción del huésped contra sí mismo, donde las células inmunitarias inician la destrucción específica del tejido. De manera similar, el aloinjerto da como resultado una fuerte respuesta inmunitaria, que clínicamente requiere una inmunosupresión continua para mantener la supervivencia del injerto. Se ha descubierto que expresan epítopos conformacionales, como moléculas MHC , como antígenos ajenos, que activan tanto las células B como las T. [1]
Perfil de expresión génica de 18 genes que predijo la respuesta al pembrolizumab en múltiples tumores sólidos. Se puede utilizar con una plataforma como la plataforma NanoString nCounter y definir dimensiones independientes del tipo de tumor del microambiente tumoral relevantes para predecir el resultado clínico de los agentes dirigidos a la vía de señalización PD-1/PD-L1. [10] [11]
Firma genética: CCL5, CD27, CD274 (PD-L1), CD276 (B7-H3), CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2 (PDL2), PSMB10, STAT1 y TIGIT.
Puntuación de expresión media de dos genes simple de GZMA y expresión de PRF1. Un alto nivel de CYT en el cáncer colorrectal se asocia con una mejor supervivencia, probablemente debido a una mayor inmunidad y actividad citolítica de las células T y los macrófagos M1. [12] La supervivencia sin recurrencia a 5 años de los pacientes con cáncer de hígado con puntuaciones bajas de CYT fue significativamente más corta que la de los pacientes con puntuaciones altas de CYT. [13]
Los investigadores encontraron 20 firmas pronósticas diferentes de 20 lnc-RNA que mostraron un efecto más fuerte en la supervivencia general que la firma ICR en diferentes cánceres sólidos. También encontraron una firma de 3 lncRNA que mostró importancia pronóstica en 5 tipos de cáncer sólido con una asociación más fuerte con el resultado clínico que ICR y mostró importancia pronóstica adicional en la cohorte uterina, carcinoma endometrial, carcinoma de células escamosas cervicales y adenocarcinoma endocervical en comparación con ICR. [14]