Los condrocitos ( / ˈkɒndrəsaɪt , -droʊ- / , [ 1 ] del griego χόνδρος (chondros) 'cartílago' y κύτος ( kytos ) ' célula ') son las únicas células que se encuentran en el cartílago sano . Producen y mantienen la matriz cartilaginosa , que consiste principalmente en colágeno y proteoglicanos . Aunque la palabra condroblasto se usa comúnmente para describir un condrocito inmaduro, el término es impreciso, ya que el progenitor de los condrocitos (que son células madre mesenquimales ) puede diferenciarse en varios tipos de células, incluidos los osteoblastos .
Desde el menos diferenciado hasta el terminalmente diferenciado, el linaje condrocítico es:
Las células madre mesenquimales ( de origen mesodermo ) son indiferenciadas, lo que significa que pueden diferenciarse en una variedad de células generativas comúnmente conocidas como células osteocondrogénicas (u osteogénicas, condrogénicas, osteoprogenitoras, etc.). Cuando se hace referencia al hueso, o en este caso al cartílago, las células madre mesenquimales originalmente indiferenciadas pierden su pluripotencia , proliferan y se agolpan en un agregado denso de células condrogénicas (cartílago) en el lugar de la condrificación. Estas células condrogénicas se diferencian en los llamados condroblastos, que luego sintetizan la matriz extracelular del cartílago (ECM), que consiste en una sustancia fundamental (proteoglicanos, glicosaminoglicanos para un potencial osmótico bajo) y fibras. El condroblasto ahora es un condrocito maduro que generalmente está inactivo pero aún puede secretar y degradar la matriz, dependiendo de las condiciones.
Los estudios de cultivos celulares sobre el exceso de vitamina A inhiben la síntesis de sulfato de condroitina por los condrocitos y provocan la inhibición de la condrogénesis en el embrión en desarrollo, lo que puede provocar malformaciones en las extremidades. [2]
Los condrocitos experimentan una diferenciación terminal cuando se vuelven hipertróficos , lo que ocurre durante la osificación endocondral . Esta última etapa se caracteriza por importantes cambios fenotípicos en la célula.
El condrocito en la matriz del cartílago tiene una estructura redondeada o poligonal. La excepción se produce en los límites de los tejidos, por ejemplo, las superficies articulares de las articulaciones, en las que los condrocitos pueden ser aplanados o discoides. Las características intracelulares son características de una célula sintéticamente activa. La densidad celular del cartílago del cóndilo femoral humano adulto de espesor completo se mantiene en 14,5 (±3,0) × 10 3 células/mm 2 desde los 20 a los 30 años. Aunque la senescencia de los condrocitos se produce con el envejecimiento, no se observan figuras mitóticas en el cartílago articular adulto normal. La estructura, la densidad y la actividad sintética de un condrocito adulto varían según su posición. Las células aplanadas están orientadas paralelas a la superficie, junto con las fibras de colágeno, en la zona superficial, la región de mayor densidad celular. En la zona media, los condrocitos son más grandes y más redondeados y muestran una distribución aleatoria, en la que las fibras de colágeno también están dispuestas de forma más aleatoria. En las zonas más profundas, los condrocitos forman columnas que se orientan perpendicularmente a la superficie del cartílago, junto con las fibras de colágeno. Los condrocitos pueden exhibir diferentes comportamientos según su posición dentro de las diferentes capas. En cultivos primarios de condrocitos, estas diferencias zonales en las propiedades sintéticas pueden persistir. Los cilios primarios son importantes para la orientación espacial de las células en la placa de crecimiento en desarrollo y son orgánulos sensoriales en los condrocitos. Los cilios primarios funcionan como centros para la señalización de tipo wingless (Wnt) y hedgehog y contienen receptores mecanosensibles. [3]
La cantidad de células de condrocitos creadas y su proceso de maduración pueden verse influenciadas por múltiples genes y proteínas diferentes. Se ha observado que dos proteínas, la proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), influyen en la cantidad de diferenciación en condrocitos. [4] Se sabe que ambas proteínas desempeñan un papel en la diferenciación de células madre embrionarias en células mesodérmicas , a través de la señalización con BMP-4 y como FGF2 que actúa como estimulador. A partir de la capa germinal mesodérmica, las células continuarán diferenciándose en muchos tipos diferentes de células. Además de que BMP-4 y FGF2 estimulan la capa germinal mesodérmica, también se ha demostrado que el tratamiento de estas proteínas amplifica la cantidad de células que se diferencian en células condrógenas y osteogénicas cuando se cultivan en medios condrógenos y osteogénicos respectivamente. [4] En el caso de las células condrógenas, el tratamiento mostró una mayor expresión del factor de transcripción Sox9 , que desempeña un papel clave en la condrogénesis , el proceso de formación de cartílago a partir de tejidos mesenquimales condensados, que luego se diferencian en condrocitos.
La osificación endocondral es el proceso por el cual la mayoría de los esqueletos axiales de vertebrados forman huesos endurecidos a partir del cartílago. Este proceso comienza con un esbozo de cartílago donde las células de los condrocitos se congregarán y comenzarán su proceso de maduración. Una vez que los condrocitos hayan madurado completamente al ritmo deseado, el tejido del cartílago se endurecerá y formará hueso. [5] Este proceso es similar en la mayoría de los vertebrados y está estrechamente regulado debido a la gran importancia del esqueleto para la supervivencia. Se encuentran pocas desviaciones, desregulaciones y mutaciones en los organismos porque a menudo son perjudiciales o letales para el organismo. Es por eso que la maduración de los condrocitos está tan estrictamente regulada. Si maduran demasiado rápido o demasiado lento, existe una gran posibilidad de que el organismo no sobreviva a la gestación o la infancia. Un gen que está estrechamente involucrado en la formación del esqueleto es Xylt1 . [6] Normalmente, este gen es responsable de catalizar la adición de cadenas laterales de glicosaminoglicanos (GAG) a los proteoglicanos , que se utilizan durante la señalización celular para controlar procesos como el crecimiento celular, la proliferación y la adhesión. [7] Los dos proteoglicanos principales que se utilizan en este proceso son los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG) y los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG) que están presentes en altos niveles en la matriz extracelular de los condrocitos y son cruciales para regular la maduración de los condrocitos. Cuando la cadena GAG funciona correctamente, controla la velocidad de maduración de los condrocitos y asegura que se reúnan suficientes células en el esbozo del cartílago. Xylt1 es un gen esencial en lo que respecta a los condrocitos y la formación esquelética adecuada, y es un factor clave en la estrecha regulación de la maduración. Sin embargo, la mutación pug del gen Xylt1 se estudió en ratones en 2014 y se descubrió que causaba la premaduración de los condrocitos. Los animales con alelos pug homocigotos muestran enanismo y tienen huesos considerablemente más cortos en comparación con los animales de tipo salvaje . [6]Estos organismos muestran una reducción de la actividad típica del gen Xylt1, así como una reducción en los niveles de la cadena GAG. Esta mutación hace que se añadan menos cadenas GAG a los HSPG y CSPG, lo que significa que hay menos complejos disponibles para regular de cerca la maduración de los condrocitos. Se envían señales incorrectas a los condrocitos en el esbozo del cartílago porque la cadena GAG y los complejos de proteoglicanos no pueden funcionar correctamente y hacen que los condrocitos maduren y se osifiquen demasiado rápido. La cantidad correcta de condrocitos no puede reunirse en el esbozo del cartílago, lo que conduce a una escasez de cartílago para la osificación y, finalmente, a huesos más cortos.
Mientras que la mutación pug se ocupa de la pre-maduración de los condrocitos, muchas otras mutaciones alteran la proliferación de los condrocitos. Un ejemplo de ello, la mutación puntual G380R ubicada en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-3) conduce a la acondroplasia , un tipo de enanismo. [8] La acondroplasia es causada por una mutación espontánea o heredada de forma autosómica dominante . Tanto los genotipos homocigotos dominantes como los heterocigotos presentan síntomas de acondroplasia, pero los heterocigotos suelen ser más leves. Los individuos con el alelo(s) mutado(s) muestran una variedad de síntomas de la falla de la osificación endocondral, incluyendo el acortamiento de las extremidades largas proximales y la hipoplasia del tercio medio facial . El gen FGFR-3 no mutado es responsable de la expresión de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) que tienen que mantenerse a un cierto nivel para asegurar que la proliferación de condrocitos ocurra en consecuencia. La mutación G380R hace que el FGFR-3 exprese en exceso los FGF y se altera el equilibrio dentro de la matriz extracelular del cartílago. Los condrocitos proliferan demasiado rápido y alteran el ensamblaje en el esbozo del cartílago y alteran negativamente la formación ósea. Esta mutación actúa de forma dosificada, lo que significa que cuando solo hay una copia presente, todavía hay una captación en la expresión de FGF, pero menos que cuando hay dos copias de la mutación. [8]
Los condrocitos pueden prepararse mediante digestión enzimática secuencial del cartílago con pronasa y colagenasa y cultivarse en medios de cultivo celular DMEM-F12. [9]
En Australia, Ortho-ACI, una suspensión de condrocitos autólogos cultivados, está indicado para su uso en el tratamiento de lesiones de cartílago asociadas con la rodilla, la rótula y el tobillo. [10] [11]
