Factor de crecimiento y proteína de señalización también conocida como FGF2
El factor de crecimiento de fibroblastos 2 ( FGF-2 ), también conocido como factor de crecimiento de fibroblastos básico ( bFGF ) y FGF-β , es un factor de crecimiento y una proteína de señalización codificada por el gen FGF2 . [5] [6] Se une y ejerce efectos a través de proteínas específicas del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) , que son en sí mismas una familia de moléculas estrechamente relacionadas. La proteína del factor de crecimiento de fibroblastos se purificó por primera vez en 1975; poco después se aislaron tres variantes: 'FGF básico' (FGF2); factor de crecimiento 2 fijador de heparina; y factor de crecimiento de células endoteliales-2. La secuenciación de genes reveló que este grupo es la misma proteína FGF2 y es miembro de una familia de proteínas FGF . [7] [8]
Función
Al igual que otros miembros de la familia FGF, el factor de crecimiento de fibroblastos básico posee amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular, y participa en una variedad de procesos biológicos, incluido el desarrollo embrionario , el crecimiento celular , la morfogénesis , la reparación de tejidos , el crecimiento tumoral y la invasión.
En el tejido normal, el bFGF está presente en las membranas basales y en la matriz extracelular subendotelial de los vasos sanguíneos . Permanece unido a la membrana mientras no haya péptido señal .
Se ha planteado la hipótesis de que, tanto durante la cicatrización de heridas de tejidos normales como durante el desarrollo de tumores , la acción de las enzimas que degradan el sulfato de heparán activa el bFGF, mediando así la formación de nuevos vasos sanguíneos , un proceso conocido como angiogénesis .
Además, es sintetizado y secretado por los adipocitos humanos y la concentración de FGF2 se correlaciona con el IMC en muestras de sangre. También se demostró que actúa sobre los preosteoblastos (en forma de una mayor proliferación ) después de unirse al receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos y activar la fosfoinositida 3-quinasa . [9]
Se ha demostrado en estudios preliminares en animales que FGF2 protege el corazón de lesiones asociadas con un ataque cardíaco, reduce la muerte del tejido y promueve una mejor función después de la reperfusión . [10]
La evidencia ha demostrado que los niveles bajos de FGF-2 desempeñan un papel clave en la incidencia de ansiedad excesiva. [11]
Además, FGF-2 es un componente crítico del medio de cultivo de células madre embrionarias humanas; el factor de crecimiento es necesario para que las células permanezcan en un estado indiferenciado, aunque los mecanismos por los que lo hace están poco definidos. Se ha demostrado que induce la expresión de gremlin , que a su vez inhibe la inducción de diferenciación por proteínas morfogenéticas óseas . [12] Es necesario en sistemas de cultivo dependientes de células alimentadoras de ratón, así como en sistemas de cultivo alimentador y sin suero. [13] FGF-2, junto con BMP4 , promueven la diferenciación de células madre en linajes mesodérmicos. Después de la diferenciación, las células tratadas con BMP4 y FGF2 generalmente producen mayores cantidades de diferenciación osteogénica y condrogénica que las células madre no tratadas. [14] Sin embargo, una concentración baja de bFGF (10 ng/ml) puede ejercer un efecto inhibidor sobre la diferenciación de osteoblastos . [15] La forma nuclear de FGF2 funciona en la exportación de ARNm [16]
El FGF-2 se sintetiza principalmente como un polipéptido de 155 aminoácidos, lo que da como resultado una proteína de 18 kDa. Sin embargo, hay cuatro codones de inicio alternativos que proporcionan extensiones N-terminales de 41, 46, 55 o 133 aminoácidos, lo que da como resultado proteínas de 22 kDa (196 aa en total), 22,5 kDa (201 aa en total), 24 kDa (210 aa en total). aa en total) y 34 kDa (288 aa en total), respectivamente. [7] Generalmente, la forma de bajo peso molecular (LMW) de 155 aa/18 kDa se considera citoplasmática y puede secretarse desde la célula, mientras que las formas de alto peso molecular (HMW) se dirigen al núcleo de la célula. [17]
Desde su primer aislamiento de la pituitaria bovina, [18] FGF2 se ha convertido en una proteína de señalización destacada estudiada en la reproducción bovina. Se ha encontrado en las células del cúmulo que rodean al ovocito y la evidencia sobre esa función reproductiva temprana indica que el FGF2 puede promover la reanudación meiótica y prevenir la apoptosis de las células del cúmulo . [19] El FGF2 también es producido por el epitelio uterino , secretado en la luz y actúa sobre el embrión en desarrollo y el concepto . El trabajo en ratones estableció previamente que FGF2 desempeña un papel en el desarrollo del endodermo primitivo (PE). [20] Desde entonces, la investigación con embriones bovinos ha observado este mismo fenómeno. Los cultivos extendidos de blastocistos con medios suplementados con FGF2 observaron que FGF2 aumenta el crecimiento de PE a través de la proliferación. Los modelos knockout del receptor de FGF y su actividad quinasa parecen alterar la expresión celular de NANOG y GATA4 (factores de transcripción esenciales para la diferenciación celular adecuada y el desarrollo embrionario ), lo que indica un papel específico de FGF2 en la especificación de PE y las tasas posteriores de desarrollo de blastocistos. [20] [21] Los medios de cultivo suplementados con combinaciones de FGF2, EGF e IGF2 han encontrado resultados similares e indican que FGF2 puede activar la vía AKT para el crecimiento de líneas celulares trofoblásticas. [22] En conjunto, esto muestra las funciones clave que desempeña FGF2 en el desarrollo de embriones bovinos, como se describe de manera similar en otras especies de mamíferos.
Interacciones
Se ha demostrado que el factor de crecimiento de fibroblastos 2 interactúa con la caseína quinasa 2, alfa 1 , [23] RPL6 , [24] proteína ribosómica S19 [25] y API5 . [dieciséis]
Ver también
Referencias
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enlaces externos