El ciclo inverso de Krebs (también conocido como ciclo inverso del ácido tricarboxílico , ciclo inverso del TCA , o ciclo inverso del ácido cítrico , o ciclo reductor del ácido tricarboxílico , o ciclo reductivo del TCA ) es una secuencia de reacciones químicas que son utilizadas por algunos bacterias para producir compuestos de carbono a partir de dióxido de carbono y agua mediante el uso de agentes reductores ricos en energía como donantes de electrones.
La reacción es el ciclo del ácido cítrico que se ejecuta a la inversa. Mientras que el ciclo de Krebs toma carbohidratos y los oxida a CO 2 y agua, el ciclo inverso toma CO 2 y H 2 O para formar compuestos de carbono. Este proceso es utilizado por algunas bacterias (como Aquificota ) para sintetizar compuestos de carbono, utilizando en ocasiones hidrógeno , sulfuro o tiosulfato como donadores de electrones . [1] [2] Este proceso puede verse como una alternativa a la fijación de carbono inorgánico en el ciclo reductor de las pentosas fosfato que ocurre en una amplia variedad de microbios y organismos superiores.
A diferencia del ciclo oxidativo del ácido cítrico, el ciclo inverso o reductivo tiene algunas diferencias clave. Hay tres enzimas específicas del ciclo reductor del ácido cítrico: citrato liasa , fumarato reductasa y α-cetoglutarato sintasa. [ cita necesaria ]
La división del ácido cítrico en oxaloacetato y acetato está catalizada por la citrato liasa , en lugar de la reacción inversa de la citrato sintasa . [3] La succinato deshidrogenasa se reemplaza por la fumarato reductasa y la α-cetoglutarato sintasa reemplaza a la α-cetoglutarato deshidrogenasa . [ cita necesaria ]
La conversión de succinato en 2-oxoglutarato también es diferente. En la reacción oxidativa este paso va acoplado a la reducción de NADH . Sin embargo, la oxidación del 2-oxoglutarato a succinato es tan energéticamente favorable que el NADH carece del poder reductor para impulsar la reacción inversa. En el ciclo rTCA, esta reacción tiene que utilizar una ferredoxina reducida de bajo potencial . [4]
La reacción es un posible candidato a las condiciones prebióticas de la Tierra primitiva y, por tanto, es de interés en la investigación del origen de la vida . Se ha descubierto que algunos pasos no consecutivos del ciclo pueden ser catalizados por minerales a través de la fotoquímica , [5] mientras que secuencias completas de dos y tres pasos pueden ser promovidas por iones metálicos como el hierro (como agentes reductores ) en condiciones ácidas . Además, estos organismos que se someten a fotoquímica pueden utilizar y utilizan el ciclo del ácido cítrico. [1] Sin embargo, las condiciones son extremadamente duras y requieren ácido clorhídrico 1 M o ácido sulfúrico 1 M y un fuerte calentamiento a 80-140 °C. [6]
Junto con estas posibilidades de que el ciclo de rTCA contribuya a la vida temprana y a las biomoléculas , se cree que el ciclo de rTCA no podría haberse completado sin el uso de enzimas. Los parámetros cinéticos y termodinámicos de la reducción de especies altamente oxidadas para impulsar el ciclo rTCA son aparentemente improbables sin la acción necesaria de catalizadores biológicos conocidos como enzimas . La velocidad de algunas de las reacciones en el ciclo rTCA probablemente habría sido demasiado lenta para contribuir significativamente a la formación de vida en la Tierra sin enzimas. Teniendo en cuenta la termodinámica del ciclo rTCA, el aumento de la energía libre de Gibbs que pasa del producto al reactivo haría del pirofosfato una fuente de energía poco probable para la conversión de piruvato en oxalacetato, ya que la reacción es demasiado endoérgica . [7] Sin embargo, se sugiere que podría haberse originado un precursor no enzimático del ciclo de Krebs, el ciclo del glioxilato y el ciclo de Krebs inverso, donde cooperaron reacciones de oxidación y reducción. El uso posterior de la carboxilación utilizando ATP podría haber dado lugar a partes del ciclo de Krebs inverso. [8]
Se sugiere que el ciclo inverso de Krebs fue incompleto, incluso en el último ancestro común universal . [9] [10] Muchas reacciones del ciclo inverso de Krebs, incluidas la tioesterificación y la hidrólisis, podrían haber sido catalizadas por minerales de sulfuro de hierro en cavidades de respiraderos hidrotermales alcalinos de aguas profundas. [11] Más recientemente, se ha demostrado que las microgotas acuosas promueven reacciones de carboxilación reductora en el ciclo de Krebs inverso. [12]
Se propone que el ciclo de Krebs inverso tenga un papel importante en la fisiopatología del melanoma . Se sabe que los tumores de melanoma alteran las vías metabólicas normales para utilizar productos de desecho. Estas adaptaciones metabólicas ayudan al tumor a adaptarse a sus necesidades metabólicas. La adaptación más conocida es el efecto Warburg, donde los tumores aumentan su captación y utilización de glucosa . La glutamina es una de las sustancias conocidas que se utiliza en el ciclo de Krebs inverso para producir acetil-CoA. [13] Este tipo de actividad mitocondrial podría proporcionar una nueva forma de identificar y atacar las células que causan cáncer. [14]
Se ha demostrado que Thiomicrospira denitrificans, Candidatus Arcobacter y Chlorobaculum tepidum utilizan el ciclo rTCA para convertir el CO 2 en compuestos de carbono. La capacidad de estas bacterias, entre otras, para utilizar el ciclo rTCA, respalda la idea de que se derivan de una proteobacteria ancestral y que otros organismos que utilizan este ciclo son mucho más abundantes de lo que se creía anteriormente. [15]