El ciclo de Krebs inverso (también conocido como ciclo inverso del ácido tricarboxílico , ciclo inverso del TCA , ciclo inverso del ácido cítrico , ciclo del ácido tricarboxílico reductor o ciclo reductor del TCA ) es una secuencia de reacciones químicas que utilizan algunas bacterias y arqueas [1] para producir compuestos de carbono a partir de dióxido de carbono y agua mediante el uso de agentes reductores ricos en energía como donadores de electrones.
La reacción es el ciclo del ácido cítrico pero en sentido inverso. Mientras que el ciclo de Krebs toma carbohidratos y los oxida a CO2 y agua, el ciclo inverso toma CO2 y H2O para formar compuestos de carbono. Algunas bacterias (como Aquificota ) utilizan este proceso para sintetizar compuestos de carbono, a veces utilizando hidrógeno , sulfuro o tiosulfato como donantes de electrones . [2] [3] Este proceso puede considerarse una alternativa a la fijación de carbono inorgánico en el ciclo reductor de la pentosa fosfato , que se produce en una amplia variedad de microbios y organismos superiores.
A diferencia del ciclo oxidativo del ácido cítrico, el ciclo inverso o reductivo tiene algunas diferencias clave. Hay tres enzimas específicas del ciclo reductivo del ácido cítrico: citrato liasa , fumarato reductasa y α-cetoglutarato sintasa. [ cita requerida ]
La división del ácido cítrico en oxaloacetato y acetato es catalizada por la citrato liasa , en lugar de la reacción inversa de la citrato sintasa . [4] La succinato deshidrogenasa es reemplazada por la fumarato reductasa y la α-cetoglutarato sintasa reemplaza a la α-cetoglutarato deshidrogenasa . [ cita requerida ]
La conversión de succinato a 2-oxoglutarato también es diferente. En la reacción oxidativa, este paso está acoplado a la reducción de NADH . Sin embargo, la oxidación de 2-oxoglutarato a succinato es tan favorable energéticamente que el NADH carece del poder reductor para impulsar la reacción inversa. En el ciclo del rTCA, esta reacción tiene que utilizar una ferredoxina de bajo potencial reducida . [5]
La reacción es un posible candidato para las condiciones prebióticas de la Tierra primitiva y, por lo tanto, es de interés en la investigación del origen de la vida . Se ha descubierto que algunos pasos no consecutivos del ciclo pueden ser catalizados por minerales a través de la fotoquímica , [6] mientras que secuencias completas de dos y tres pasos pueden ser promovidas por iones metálicos como el hierro (como agentes reductores ) en condiciones ácidas . Además, estos organismos que se someten a la fotoquímica pueden utilizar y utilizan el ciclo del ácido cítrico. [2] Sin embargo, las condiciones son extremadamente duras y requieren ácido clorhídrico 1 M o ácido sulfúrico 1 M y un fuerte calentamiento a 80–140 °C. [7]
Junto con estas posibilidades de que el ciclo del rTCA haya contribuido a la vida temprana y a las biomoléculas , se cree que el ciclo del rTCA no podría haberse completado sin el uso de enzimas. Los parámetros cinéticos y termodinámicos de la reducción de especies altamente oxidadas para impulsar el ciclo del rTCA son aparentemente improbables sin la acción necesaria de los catalizadores biológicos conocidos como enzimas . La velocidad de algunas de las reacciones en el ciclo del rTCA probablemente habría sido demasiado lenta para contribuir significativamente a la formación de vida en la Tierra sin enzimas. Considerando la termodinámica del ciclo del rTCA, el aumento de la energía libre de Gibbs que pasa del producto al reactivo haría del pirofosfato una fuente de energía poco probable para la conversión de piruvato en oxaloacetato, ya que la reacción es demasiado endoérgica . [8] Sin embargo, se sugiere que podría haberse originado un precursor no enzimático del ciclo de Krebs, el ciclo del glioxilato y el ciclo de Krebs inverso, donde las reacciones de oxidación y reducción cooperaron. El uso posterior de carboxilación utilizando ATP podría haber dado lugar a partes del ciclo de Krebs inverso. [9]
Se sugiere que el ciclo de Krebs inverso fue incompleto, incluso en el último ancestro común universal . [10] [11] Muchas reacciones del ciclo de Krebs inverso, incluidas la tioesterificación y la hidrólisis, podrían haber sido catalizadas por minerales de sulfuro de hierro en cavidades de respiraderos hidrotermales alcalinos de aguas profundas. [12] Más recientemente, se ha demostrado que las microgotas acuosas promueven reacciones de carboxilación reductora en el ciclo de Krebs inverso. [13]
Se ha propuesto que el ciclo de Krebs inverso desempeña un papel importante en la fisiopatología del melanoma . Se sabe que los tumores de melanoma alteran las vías metabólicas normales para utilizar los productos de desecho. Estas adaptaciones metabólicas ayudan al tumor a adaptarse a sus necesidades metabólicas. La adaptación más conocida es el efecto Warburg , en el que los tumores aumentan la captación y utilización de glucosa . La glutamina es una de las sustancias conocidas que se utilizan en el ciclo de Krebs inverso para producir acetil-CoA. [14] Este tipo de actividad mitocondrial podría proporcionar una nueva forma de identificar y atacar a las células que causan cáncer. [15]
Se ha demostrado que Thiomicrospira denitrificans, Candidatus Arcobacter y Chlorobaculum tepidum utilizan el ciclo rTCA para convertir el CO2 en compuestos de carbono. La capacidad de estas bacterias, entre otras, de utilizar el ciclo rTCA, respalda la idea de que derivan de una proteobacteria ancestral y que otros organismos que utilizan este ciclo son mucho más abundantes de lo que se creía anteriormente. [16]