Catepsina S

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La catepsina S es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CTSS . ^[5] Existen variantes de transcripción que utilizan señales de poliadenilación alternativas para este gen. ^[5]

La catepsina S es un miembro de la familia de las peptidasas C1 de las cisteína catepsinas , una cisteína proteasa lisosomal que puede participar en la degradación de proteínas antigénicas a péptidos para su presentación al MHC de clase II . La catepsina S puede funcionar como una elastasa en un amplio rango de pH en los macrófagos alveolares .

Función

La catepsina S es una enzima lisosomal que pertenece a la proteasa similar a la papaína de las cisteína proteasas . Si bien desde hace mucho tiempo se reconoce su papel en la presentación de antígenos, ahora se sabe que la catepsina S tiene un papel en el picor y el dolor, o nocicepción. La actividad nociceptiva es el resultado del funcionamiento de la catepsina S como molécula de señalización a través de la activación de los receptores 2 y 4 activados por proteasas, miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G. ^[6]

La catepsina S es expresada por células presentadoras de antígenos, entre ellas los macrófagos , los linfocitos B , las células dendríticas y la microglia . La catepsina S es expresada por algunas células epiteliales . Su expresión aumenta notablemente en los queratinocitos humanos tras la estimulación con interferón-gamma y su expresión es elevada en los queratinocitos psoriásicos debido a la estimulación por factores proinflamatorios. Por el contrario, las células epiteliales tímicas corticales no expresan catepsina S.

Si bien el pH óptimo de muchas proteasas lisosomales es ácido, la catepsina S es una excepción. Esta enzima permanece catalíticamente activa en condiciones de pH neutro y tiene un pH óptimo entre los valores de pH 6,0 y 7,5. Muchas proteasas lisosomales quedan atrapadas dentro del lisosoma debido a un problema con su estabilidad. Por el contrario, la catepsina S permanece estable y tiene una función fisiológica fuera del lisosoma. Las células inmunitarias, incluidos los macrófagos y la microglia, secretan catepsina S en respuesta a mediadores inflamatorios, incluidos lipopolisacáridos, citocinas proinflamatorias y neutrófilos. In vitro, la catepsina S conserva cierta actividad enzimática en presencia de urea 3M. La catepsina S se produce como un zimógeno y se activa mediante procesamiento.

La actividad de la catepsina S está estrechamente regulada por su inhibidor endógeno, la cistatina C, que también tiene un papel en la presentación de antígenos. La cistatina A y B tienen una actividad menor en comparación con la cistatina C.

Se supone que los sitios de escisión activos -(-Val-Val-Arg-)- de la catepsina S tienen al menos dos aminoácidos que los rodean de cada lado.

Mientras que las proteasas lisosomales degradan terminalmente las proteínas en los lisosomas, la catepsina S tiene su propia función fisiológica distintiva.

Papel en la presentación de antígenos

Esta enzima tiene un papel crítico en la presentación de antígenos . Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II interactúan con pequeños fragmentos de péptidos para su presentación en la superficie de las células inmunes presentadoras de antígenos. La catepsina S participa en la degradación de la cadena invariante o Ii que impide la carga del antígeno en el complejo. Esta degradación ocurre en el lisosoma. Cronológicamente, la acción de la catepsina S sigue dos escisiones realizadas por aspartil proteasas . La catepsina S escinde el fragmento restante de Ii (IiP1) y deja una pequeña parte de Ii conocida como CLIP que permanece directamente asociada con el complejo.

La degradación proteolítica de Ii es importante ya que facilita la disociación de CLIP de MHC II y luego, el complejo puede cargar el antígeno seleccionado. Después de cargar el antígeno, la molécula de MHC II se mueve a la superficie celular. Por lo tanto, podemos especular que la sobreexpresión de catepsina S puede conducir a una degradación prematura de Ii, carga ocasional de MHC II y un ataque autoinmune. Por el contrario, la inhibición de la catepsina S conducirá a un retraso en la degradación de Ii y la carga del antígeno en MHC II, así como a la presencia inapropiada de fragmentos de Li no escindidos en MHC II en la superficie celular. Perjudicará y debilitará la respuesta inmune. Por ejemplo, este tipo de MHC II no será muy eficiente para inducir la proliferación de células T.

En los macrófagos, la catepsina S puede ser reemplazada por catepsina F.

Papel en la degradación de la matriz extracelular

La catepsina S secretada escinde algunas proteínas de la matriz extracelular (ECM). La catepsina S puede considerarse la elastasa más potente conocida. La lista de sustratos propuestos para la catepsina S incluye la laminina , la fibronectina, la elastina, la osteocalcina y algunos colágenos . También escinde el sulfato de condroitina , el sulfato de heparán y los proteoglicanos de la membrana basal . La catepsina S desempeña un papel activo en la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la angiogénesis debido a sus actividades elastolíticas y colagenolíticas. Por ejemplo, la escisión de la laminina-5 por la catepsina S conduce a la generación de péptidos proangiogénicos. La expresión de la catepsina S puede ser desencadenada por factores proinflamatorios secretados por células tumorales.

En la tumorogénesis , la catepsina S promueve el crecimiento del tumor.

Papel en la regulación de las citocinas

También se ha demostrado que la expresión y la actividad de la catepsina S están reguladas positivamente en la piel de los pacientes con psoriasis . Aún se desconoce si tiene un papel definitivo en la patología de la psoriasis, sin embargo, en el mismo estudio se demostró que escinde y activa específicamente la citocina proinflamatoria asociada a la psoriasis IL-36γ ^[7].

Nocicepción

La catepsina S tiene un papel en la nocicepción , que incluye el prurito y el dolor gastrointestinal. El mecanismo por el cual la catepsina S provoca el prurito y el dolor es consistente con la capacidad de esta cisteína proteasa para activar los receptores 2 y 4 activados por proteasa. ^{[8] [6]}

Inhibidores de la catepsina S

Los inhibidores sintéticos de la catepsina S han participado en numerosos estudios preclínicos para trastornos inmunológicos, incluida la artritis reumatoide. Actualmente, al menos uno de ellos participa en un ensayo clínico para la psoriasis. LHVS (morfolinurea-leucina-homofenilalanina-vinilsulfona-fenil) es el inhibidor sintético de la catepsina S más estudiado. La CI50 de LHVS es de aproximadamente 5 nM. La inhibición de la catepsina S por LHVS ha demostrado ser neuroprotectora después de una lesión cerebral traumática. ^[9] La lista de inhibidores comerciales también incluye paecilopeptina (acetil-Leu-Val-CHO) y algunos otros.

Importancia clínica

Se ha demostrado que la catepsina S es un factor pronóstico importante para los pacientes con astrocitomas de tipo IV (glioblastoma multiforme) y se ha demostrado que su inhibición aumenta el tiempo de supervivencia. ^[10] Esto se debe a que la enzima cisteína ya no puede actuar junto con otras proteasas para romper la matriz extracelular del cerebro. Por lo tanto, se detiene la propagación del tumor. Los científicos acaban de anunciar que esta enzima predice la muerte, ya que se ha demostrado que está asociada tanto con enfermedades cardíacas como con cáncer. (cita?)

Véase también

• Catepsina

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163131 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000038642 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. "Gen Entrez: CTSS catepsina S".
6. Reddy VB, Sun S, Azimi E, Elmariah SB, Dong X, Lerner EA (julio de 2015). "Redefinición del concepto de receptores activados por proteasa: la catepsina S provoca picazón mediante la activación de Mrgprs". Nature Communications . 6 : 7864. Bibcode :2015NatCo...6.7864R. doi :10.1038/ncomms8864. PMC 4520244 . PMID  26216096. 
7. Ainscough JS, Macleod T, McGonagle D, Brakefield R, Baron JM, Alase A, Wittmann M, Stacey M (marzo de 2017). "La catepsina S es el principal activador de la citocina proinflamatoria asociada a la psoriasis IL-36γ". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (13): E2748–E2757. Bibcode :2017PNAS..114E2748A. doi : 10.1073/pnas.1620954114 . PMC 5380102 . PMID  28289191. 
8. Elmariah SB, Reddy VB, Lerner EA (25 de junio de 2014). "La catepsina S envía señales a través de PAR2 y genera un nuevo agonista del receptor de ligando anclado". PLOS ONE . ​​9 (6): e99702. Bibcode :2014PLoSO...999702E. doi : 10.1371/journal.pone.0099702 . PMC 4070910 . PMID  24964046. 
9. Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24 de octubre de 2013). "La inhibición de la catepsina S produce efectos neuroprotectores después de una lesión cerebral traumática en ratones". Mediadores de la inflamación . 2013 (2013): 187873. doi : 10.1155/2013/187873 . PMC 3824312 . PMID  24282339. 
10. Flannery T, McQuaid S, McGoohan C, McConnell RS, McGregor G, Mirakhur M, Hamilton P, Diamond J, Cran G, Walker B, Scott C, Martin L, Ellison D, Patel C, Nicholson C (15 de agosto de 2006). "Expresión de catepsina S: un factor pronóstico independiente en tumores de glioblastoma: un estudio piloto". Revista internacional de cáncer . 119 (4): 854–860. doi :10.1002/ijc.21911. ISSN  0020-7136.

Lectura adicional

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Enlaces externos

• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: C01.034 Archivado el 3 de enero de 2016 en Wayback Machine
• Base de datos en línea BRENDA para enzimas: 3.4.22.27
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P25774 (Catepsina S) en PDBe-KB .