Resonancia magnética de carbono-13 hiperpolarizado

La resonancia magnética con carbono-13 hiperpolarizado es una técnica de imágenes médicas funcionales para evaluar la perfusión y el metabolismo utilizando sustratos inyectados .

Se posibilita mediante técnicas de hiperpolarización de moléculas que contienen carbono-13 utilizando polarización nuclear dinámica y disolución rápida para crear una solución inyectable . ^{[1] [2]} Después de la inyección de un sustrato hiperpolarizado, la actividad metabólica se puede mapear en función de la conversión enzimática de la molécula inyectada. A diferencia de otros métodos de imágenes metabólicas como la tomografía por emisión de positrones , la resonancia magnética de carbono-13 hiperpolarizada proporciona información química y espacial, lo que permite utilizar esta técnica para investigar la actividad de vías metabólicas específicas. Esto ha dado lugar a nuevas formas de obtener imágenes de enfermedades. Por ejemplo, la conversión metabólica de piruvato hiperpolarizado en lactato se utiliza cada vez más para obtener imágenes de tejidos cancerosos a través del efecto Warburg . ^{[3] [4] [5]}

Hiperpolarización

Si bien la hiperpolarización de moléculas pequeñas inorgánicas (como ³ He y ¹²⁹ Xe) generalmente se logra mediante bombeo óptico por intercambio de espín (SEOP), los compuestos útiles para imágenes metabólicas (como ¹³ C o ¹⁵ N) generalmente se hiperpolarizan mediante polarización nuclear dinámica (DNP). La DNP se puede realizar a temperaturas de operación de 1,1-1,2 K y campos magnéticos altos (~4 T). ^[6] Luego, los compuestos se descongelan y se disuelven para producir una solución a temperatura ambiente que contiene núcleos hiperpolarizados que se pueden inyectar.

Disolución e inyección

Las muestras hiperpolarizadas de ácido pirúvico ¹³ C se disuelven normalmente en algún tipo de solución acuosa que contiene diversos detergentes y reactivos tampón. Por ejemplo, en un estudio para detectar la respuesta tumoral al tratamiento con etopósido , la muestra se disolvió en 40 mM de HEPES , 94 mM de NaOH , 30 mM de NaCl y 50 mg/L de EDTA . ^[3]

Modelos preclínicos

Actualmente, se está desarrollando la resonancia magnética con carbono-13 hiperpolarizado como una herramienta de diagnóstico y tratamiento potencialmente rentable en varios tipos de cáncer , incluido el cáncer de próstata . Otros usos potenciales incluyen aplicaciones neurooncológicas, como el seguimiento de eventos metabólicos in vivo en tiempo real. ^[7]

Ensayos clínicos

La mayoría de los estudios clínicos que utilizan la hiperpolarización ^{de 13} C actualmente estudian el metabolismo del piruvato en el cáncer de próstata, probando la reproducibilidad de los datos de imágenes, así como la viabilidad de adquirir el tiempo. ^[8]

Métodos de obtención de imágenes

Secuencia de espectros de RMN de un experimento de obtención de imágenes por RMN de carbono-13 hiperpolarizado dinámico en un modelo de rata. Este conjunto de datos muestra la evolución de la magnetización en un único vóxel del riñón de la rata. Se evidencia un pico fuerte del piruvato hiperpolarizado inyectado en el experimento, junto con picos más pequeños correspondientes a los metabolitos lactato , alanina y bicarbonato .

Imágenes espectroscópicas

Las técnicas de obtención de imágenes espectroscópicas permiten extraer información química de experimentos de resonancia magnética de carbono 13 hiperpolarizado. El desplazamiento químico distintivo asociado con cada metabolito se puede aprovechar para investigar el intercambio de magnetización entre los grupos correspondientes a cada uno de los metabolitos.

Excitación selectiva de metabolitos

Mediante técnicas de excitación selectiva espacial y espectral simultánea, se pueden diseñar pulsos de RF para perturbar metabolitos individualmente. ^{[9] [10]} Esto permite la codificación de imágenes selectivas de metabolitos sin la necesidad de imágenes espectroscópicas. Esta técnica también permite aplicar diferentes ángulos de giro a cada metabolito, ^{[11] [12]} lo que permite diseñar secuencias de pulsos que hagan un uso óptimo de la polarización limitada disponible para la obtención de imágenes. ^{[13] [14]}

Modelos de imágenes dinámicas

A diferencia de la resonancia magnética convencional, los experimentos hiperpolarizados son inherentemente dinámicos, ya que las imágenes deben adquirirse a medida que el sustrato inyectado se extiende por el cuerpo y se metaboliza. Esto requiere un modelado y una estimación del sistema dinámico para cuantificar las tasas de reacción metabólica. Existen varios enfoques para modelar la evolución de la magnetización dentro de un solo vóxel.

Modelo de dos especies con flujo unidireccional

El modelo más simple de flujo metabólico supone una conversión unidireccional del sustrato inyectado S en un producto P. Se supone que la tasa de conversión está regida por la constante de velocidad de reacción. ${\displaystyle k_{{\ce {SP}}}}$

El intercambio de magnetización entre las dos especies se puede modelar utilizando la ecuación diferencial ordinaria lineal.

${\displaystyle {\frac {dM_{\ce {P}}}{dt}}(t)=-R_{1{\ce {P}}}M_{P}(t)+k_{\ce {SP}}M_{S}(t)}$

donde denota la velocidad a la que la magnetización transversal decae hasta la polarización de equilibrio térmico, para la especie de producto P. ${\displaystyle R_{1{\ce {P}}}={\frac {1}{T_{1{\ce {P}}}}}}$

Modelo de dos especies con flujo bidireccional

El modelo de flujo unidireccional se puede ampliar para tener en cuenta el flujo metabólico bidireccional con tasa de avance y tasa de retroceso. ${\displaystyle k_{{\ce {SP}}}}$ ${\displaystyle k_{PS}}$

La ecuación diferencial que describe el intercambio de magnetización es entonces

${\displaystyle {\frac {dM_{\ce {P}}}{dt}}(t)=-R_{1{\ce {P}}}M_{\ce {P}}(t)-k_{\ce {PS}}M_{\ce {P}}(t)+k_{\ce {SP}}M_{\ce {S}}(t).}$

Efecto de la excitación por radiofrecuencia

La excitación repetida de la muestra por radiofrecuencia (RF) provoca una desintegración adicional del vector de magnetización. Para secuencias con ángulos de giro constantes , este efecto se puede aproximar utilizando una tasa de desintegración efectiva mayor calculada como

${\displaystyle R_{1{\ce {P,eff}}}=R_{1{\ce {P}}}-{\frac {\log(\cos \alpha )}{TR}}}$

donde es el ángulo de giro y es el tiempo de repetición. ^[17] También se pueden utilizar secuencias de ángulos de giro que varían con el tiempo, pero requieren que la dinámica se modele como un sistema híbrido con saltos discretos en el estado del sistema. ^[18] ${\displaystyle \alpha }$ ${\displaystyle TR}$

Mapeo del metabolismo

El objetivo de muchos experimentos de resonancia magnética con carbono-13 hiperpolarizado es mapear la actividad de una vía metabólica particular. Los métodos para cuantificar la tasa metabólica a partir de datos de imágenes dinámicas incluyen la integración temporal de las curvas metabólicas, el cálculo de la integral definida, conocida en farmacocinética como área bajo la curva ( AUC ), y el uso de la relación de las integrales como un indicador de las constantes de tasa de interés.

Relación del área bajo la curva

Se ha propuesto la comparación de la integral definida bajo las curvas de metabolitos del sustrato y del producto como una alternativa a las estimaciones de parámetros basadas en modelos como método para cuantificar la actividad metabólica. Bajo supuestos específicos, la relación

${\displaystyle {\ce {{\frac {AUC(P)}{AUC(S)}}}}}$

del área bajo la curva del producto AUC(P) al área bajo la curva del sustrato AUC(S) es proporcional a la tasa metabólica directa . ^[19] ${\displaystyle k_{{\ce {SP}}}}$

Mapeo de parámetros de velocidad

Cuando no se cumplen los supuestos bajo los cuales esta relación es proporcional a , o hay ruido significativo en los datos recopilados, es deseable calcular estimaciones de los parámetros del modelo directamente. Cuando el ruido es independiente e idénticamente distribuido y gaussiano , los parámetros se pueden ajustar utilizando una estimación de mínimos cuadrados no lineal . De lo contrario (por ejemplo, si se utilizan imágenes de magnitud con ruido distribuido según Rician ), los parámetros se pueden estimar mediante una estimación de máxima verosimilitud . La distribución espacial de las tasas metabólicas se puede visualizar estimando las tasas metabólicas correspondientes a la serie temporal de cada vóxel y trazando un mapa de calor de las tasas estimadas. ${\displaystyle k_{PL}}$

Véase también

• Resonancia magnética nuclear de carbono-13
• Polarización nuclear dinámica
• Imágenes funcionales
• Imágenes espectroscópicas por resonancia magnética

Referencias

1. Ardenkjaer-Larsen JH, Fridlund B, Gram A, Hansson G, Hansson L, Lerche MH, Servin R, Thaning M, Golman K (septiembre de 2003). "Aumento de la relación señal-ruido de > 10.000 veces en RMN en estado líquido". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (18): 10158–63. Bibcode :2003PNAS..10010158A. doi : 10.1073/pnas.1733835100 . PMC 193532 . PMID  12930897. 
2. Golman K, Ardenkjaer-Larsen JH, Petersson JS, Mansson S, Leunbach I (septiembre de 2003). "Imágenes moleculares con sustancias endógenas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (18): 10435–9. Bibcode :2003PNAS..10010435G. doi : 10.1073/pnas.1733836100 . PMC 193579 . PMID  12930896. 
3. Day SE, Kettunen MI, Gallagher FA, Hu DE, Lerche M, Wolber J, Golman K, Ardenkjaer-Larsen JH, Brindle KM (noviembre de 2007). "Detección de la respuesta tumoral al tratamiento mediante imágenes por resonancia magnética y espectroscopia hiperpolarizadas con 13C". Nature Medicine . 13 (11): 1382–7. doi :10.1038/nm1650. PMID  17965722. S2CID  11576068.
4. Sriram R, Kurhanewicz J, Vigneron DB (2014). "Estudios de resonancia magnética y resonancia magnética con carbono-13 hiperpolarizado". EMagRes . 3 : 1–14. doi :10.1002/9780470034590.emrstm1253. ISBN 9780470034590.
5. Nelson SJ, Kurhanewicz J, Vigneron DB, Larson PE, Harzstark AL, Ferrone M, van Criekinge M, Chang JW, Bok R, Park I, Reed G, Carvajal L, Small EJ, Munster P, Weinberg VK, Ardenkjaer-Larsen JH, Chen AP, Hurd RE, Odegardstuen LI, Robb FJ, Tropp J, Murray JA (agosto de 2013). "Imágenes metabólicas de pacientes con cáncer de próstata utilizando [1-¹³C]piruvato hiperpolarizado". Science Translational Medicine . 5 (198): 198ra108. doi :10.1126/scitranslmed.3006070. PMC 4201045 . PMID  23946197. 
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