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Carbapenémico

Estructura de la cadena principal de un carbapenémico.

Los carbapenémicos son una clase de antibióticos muy eficaces que se utilizan con mayor frecuencia para el tratamiento de infecciones bacterianas graves . Esta clase de antibióticos suele reservarse para infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos (MDR) conocidas o sospechadas. Al igual que las penicilinas y las cefalosporinas , los carbapenémicos son miembros de la clase de antibióticos betalactámicos , que matan las bacterias al unirse a las proteínas que se unen a la penicilina , inhibiendo así la síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos agentes exhiben individualmente un espectro de actividad más amplio en comparación con la mayoría de las cefalosporinas y penicilinas. Además, los carbapenémicos no suelen verse afectados por la resistencia emergente a los antibióticos , incluso a otros betalactámicos. [ cita médica necesaria ]

Los antibióticos carbapenémicos fueron desarrollados originalmente en Merck & Co. a partir del carbapenémico tienamicina , un producto derivado naturalmente de Streptomyces cowya . [1] [2] En los últimos años ha surgido preocupación por las crecientes tasas de resistencia a los carbapenémicos, ya que hay pocas opciones terapéuticas para tratar infecciones causadas por bacterias resistentes a los carbapenémicos (como Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenémicos [3] ). [4] [5] [6]

Usos médicos

Infecciones intraabdominales

El carbapenem ertapenem es uno de los varios agentes de primera línea recomendados por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos para el tratamiento empírico de infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad de gravedad leve a moderada. Los agentes con actividad antipseudomonas, incluidos doripenem , imipenem y meropenem , no se recomiendan en esta población. El doripenem, el imipenem y el meropenem se recomiendan para infecciones abdominales adquiridas en la comunidad de alto riesgo y para infecciones abdominales adquiridas en el hospital. [7]

Infecciones complicadas del tracto urinario

Una revisión sistemática de 2015 encontró poca evidencia que apoyara la identificación del mejor régimen antimicrobiano para infecciones complicadas del tracto urinario , pero identificó tres ensayos de alta calidad que respaldan altas tasas de curación con doripenem, incluso en pacientes con infecciones por E. coli resistente a la levofloxacina . [8]

Neumonía

La Sociedad Torácica Estadounidense y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos recomiendan los carbapenémicos imipenem y meropenem como una de las diversas opciones de tratamiento de primera línea para personas con neumonía de aparición tardía adquirida en el hospital o asociada a la ventilación mecánica , especialmente cuando se sospecha que Pseudomonas , Acinetobacter o Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido son patógenos. Se recomienda la terapia combinada, generalmente con un aminoglucósido , para las infecciones por Pseudomonas para evitar el desarrollo de resistencia durante el tratamiento. [9]

Los carbapenémicos se utilizan con menos frecuencia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, ya que las cepas adquiridas en la comunidad de los patógenos responsables más comunes ( Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenazae , bacterias atípicas y Enterobactericaceae) suelen ser susceptibles a agentes de espectro más estrecho y/o administrados por vía oral, como fluoroquinolonas , amoxicilina o azitromicina . El imipenem y el meropenem son útiles en los casos en los que se sospecha que P. aeruginosa es un patógeno. [10]

Infecciones del torrente sanguíneo

Un metanálisis de 2015 concluyó que la combinación de inhibidores de la beta lactamasa y penicilina antipseudomonas piperacilina-tazobactam arroja resultados equivalentes al tratamiento con un carbapenémico en pacientes con sepsis. [11] En 2015, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomendó piperacilina-tazobactam como terapia de primera línea para el tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo en pacientes con cáncer neutropénico. [12]

En el caso de infecciones del torrente sanguíneo que se sabe que son causadas por enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido , los carbapenémicos son superiores a los tratamientos alternativos. [13]

Espectro de actividad

Los carbapenémicos presentan una actividad de amplio espectro contra las bacterias gramnegativas y una actividad algo más limitada contra las bacterias grampositivas . Para la terapia empírica (tratamiento de infecciones antes de la identificación del patógeno responsable) a menudo se combinan con un segundo fármaco que tiene una actividad grampositiva de espectro más amplio. [ cita requerida ]

Patógenos gramnegativos

El espectro de actividad de los carbapenémicos imipenem, doripenem y meropenem incluye la mayoría de las especies de Enterobacteriaceae , incluidas Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii , Proteus mirabilis y Serratia marcescens . La actividad se mantiene contra la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae que son resistentes a las cefalosporinas debido a la producción de betalactamasas de espectro extendido . El imipenem, el doripenem y el meropenem también exhiben una buena actividad contra la mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa y especies de Acinetobacter . La actividad observada contra estos patógenos es especialmente valorada ya que son intrínsecamente resistentes a muchas otras clases de antibióticos. [4]

Patógenos grampositivos

El espectro de actividad de los carbapenémicos contra las bacterias grampositivas es bastante amplio, pero no tan excepcionalmente como en el caso de las bacterias gramnegativas. Se observa una buena actividad contra las cepas de especies de Staphylococcus sensibles a la meticilina , pero muchos otros antibióticos proporcionan cobertura para tales infecciones. También se observa una buena actividad para la mayoría de las especies de Streptococcus , incluidas las cepas resistentes a la penicilina. Los carbapenémicos no son muy activos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o la mayoría de las infecciones por enterococos porque los carbapenémicos no se unen a la proteína transportadora de penicilina utilizada por estos patógenos. [4]

Otro

Los carbapenémicos generalmente muestran una buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis . Al igual que otros antibióticos betalactámicos, carecen de actividad contra bacterias atípicas, que no tienen pared celular y, por lo tanto, no se ven afectadas por los inhibidores de la síntesis de la pared celular. [4]

Contraindicaciones

Los carbapenémicos están contraindicados en pacientes con reacciones alérgicas previas a los antibióticos betalactámicos. Además, como las formulaciones intramusculares de ertapenem e imipenem están formuladas con lidocaína , la formulación intramuscular de estos dos fármacos está contraindicada en pacientes con reacciones adversas previas a la lidocaína. [14] [15] Además, los carbapenémicos también están contraindicados en pacientes que toman ácido valproico para las convulsiones, ya que se ha demostrado que disminuye las concentraciones de ácido valproico hasta en un 90%. [16]

Efectos adversos

Las personas tratadas con carbapenémicos pueden sufrir reacciones alérgicas graves y, en ocasiones, mortales. [17] Las convulsiones son una toxicidad limitante de la dosis tanto para el imipenem como para el meropenem. [18] La diarrea relacionada con Clostridioides difficile puede producirse en personas tratadas con carbapenémicos u otros antibióticos de amplio espectro. [19] Las personas alérgicas a la penicilina pueden desarrollar una sensibilidad cruzada a los carbapenémicos. [20]

Ejemplos

Aprobado para uso clínico

No aprobado/experimental

Resistencia bacteriana

Enterobacteriaceae

Las enterobacterias son patógenos comunes responsables de infecciones del tracto urinario, [31] [32] infecciones abdominales, [33] y neumonía adquirida en el hospital. [9] La resistencia a las betalactámicas en estos patógenos se debe más comúnmente a la expresión de enzimas betalactamasas. [34]

Entre 2007 y 2011, el porcentaje de aislamientos de Escherichia coli de hospitales canadienses que producen betalactamasas de espectro extendido (BLEE) aumentó del 3,4% al 4,1%; entre los aislamientos de Klebsiella pneumoniae, los productores de BLEE aumentaron del 1,5% al ​​4,0%. Estas cepas son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación que se desarrollaron para el tratamiento de Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas y los carbapenémicos generalmente se consideran el tratamiento de elección. [35] Más recientemente, muchos países han experimentado un aumento dramático en la prevalencia de Enterobacteriaceae que producen tanto BLEE como carbapenemasas, como la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC). A partir de 2013, el 70% de los aislamientos griegos de Klebsiella pneumoniae son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación y el 60% son resistentes a los carbapenémicos. [36] La creciente prevalencia y dificultad de tratar estas enterobacterias resistentes a múltiples fármacos ha llevado a un renacimiento del uso de antibióticos como la colistina , que fue descubierta en la década de 1950 pero rara vez se usó hasta hace poco debido a sus poco atractivos niveles de toxicidad. [37]

La prevalencia de enterobacterias resistentes a carbapenémicos en unidades de cuidados intensivos pediátricos (El Cairo, Egipto) fue del 24% y se detectaron varios genes de carbapenemasas en el 80% de las enterobacterias resistentes a carbapenémicos con predominio de bla OXA-48. [38]

Pseudomonas aeruginosayAcinetobacter baumannii

Las infecciones causadas por las bacterias gramnegativas no fermentadoras Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanni se encuentran con mayor frecuencia en personas hospitalizadas. Estas bacterias exhiben un nivel inusualmente alto de resistencia intrínseca a los antibióticos debido a su expresión de una amplia gama de mecanismos de resistencia. Los antibióticos cruzan la membrana externa de Pseudomonas y Acinetobacter aproximadamente 100 veces más lentamente que cruzan la membrana externa de Enterobacteriaceae , debido en parte a su uso de porinas que pueden adoptar una conformación que tiene un canal de entrada muy restringido. Además, los niveles de porina pueden estar regulados a la baja en respuesta a la exposición a antibióticos. Las moléculas de antibióticos que atraviesan con éxito los canales de porina pueden ser eliminadas por bombas de eflujo. La regulación a la baja de la porina OprD2 es un contribuyente importante a la resistencia al imipenem. [39]

Al igual que las Enterobacteriaceae , Pseudomonas y Acinetobacter pueden expresar una amplia gama de enzimas desactivadoras de antibióticos, incluidas las betalactamasas. Pseudomonas produce una betalactamasa de amplio espectro inducible, AmpC, que se produce en respuesta a la exposición a betalactamasas. La combinación de la expresión inducible de AmpC, la mala permeabilidad de la membrana y las bombas de eflujo hacen que Pseudomonas sea resistente a la mayoría de las betalactamasas. La eficacia clínica de los carbapenémicos en la infección por Pseudomonas surge en parte porque, si bien son fuertes inductores de AmpC, son sustratos pobres. La identificación de cepas de Pseudomonas que producen betalactamasas capaces de escindir carbapenémicos, como la metalobetalactamasa de Nueva Delhi, ha suscitado una creciente preocupación con respecto a la posibilidad de una era de infecciones por Pseudomonas intratables . [40]

Estructura

En términos de estructura, los carbapenémicos son muy similares a las penicilinas ( penams ), pero el átomo de azufre en la posición 1 de la estructura ha sido reemplazado por un átomo de carbono y se ha introducido una insaturación , de ahí el nombre del grupo, los carbapenémicos .

Grupos

Los carbapenémicos se dividen en grupos, siendo el ertapenem el único miembro del grupo 1. Los carbapenémicos del grupo 2 (imipenem, meropenem y doripenem) se identifican por su eficacia con respecto a las bacterias gramnegativas multirresistentes ( MDRGN ), como las especies Pseudomonas y Acinetobacter. [41]

Biosíntesis

Se cree que los carbapenémicos comparten sus primeros pasos biosintéticos en los que se forma el sistema de anillo central. El malonil-CoA se condensa con glutamato-5-semialdehído con la formación simultánea del anillo de cinco miembros. A continuación, una β-lactama sintetasa utiliza ATP para formar la β-lactama y el núcleo de carbapenema saturado . Una posterior oxidación e inversión del anillo proporciona el carbapenémico básico [ cita requerida ] .

Administración

Debido a su espectro expandido, al deseo de evitar la generación de resistencia y al hecho de que, en general, tienen una biodisponibilidad oral baja, se administran por vía intravenosa en entornos hospitalarios para infecciones más graves. Sin embargo, se están realizando investigaciones para desarrollar un carbapenémico oral eficaz. [42]

Véase también

Referencias

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