El captopril , que se comercializa bajo la marca Capoten , entre otras, es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que se utiliza para el tratamiento de la hipertensión y algunos tipos de insuficiencia cardíaca congestiva . El captopril fue el primer inhibidor de la ECA oral que se encontró para el tratamiento de la hipertensión. [3] No causa fatiga como la que se asocia con los betabloqueantes. Debido al efecto adverso del fármaco de causar hipercalemia, como se observa con la mayoría de los inhibidores de la ECA, el medicamento suele combinarse con un diurético. [ cita requerida ]
El captopril fue patentado en 1976 y aprobado para uso médico en 1980. [4]
El captopril tiene un grupo L-prolina que le permite ser más biodisponible en formulaciones orales. La fracción tiol dentro de la molécula se ha asociado con dos efectos adversos importantes: la respuesta inmunitaria o hapténica. Esta respuesta inmunitaria, también conocida como agranulocitosis, puede explicar los eventos adversos del medicamento que pueden observarse con el captopril con la respuesta alérgica que incluye urticaria, dolor de estómago intenso, dificultad para respirar, hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta. [5]
En términos de interacción con la enzima, la fracción tiol de la molécula se unirá al sitio de unión de la enzima ECA, lo que inhibirá el puerto en el que normalmente se uniría la molécula de angiotensina-1, inhibiendo así los efectos posteriores dentro del sistema renina-angiotensina.
Los principales usos del captopril se basan en su efecto vasodilatador e inhibidor de algunas funciones renales. Estos beneficios se observan con mayor claridad en:
Además, ha demostrado tener propiedades que mejoran el estado de ánimo en algunos pacientes. Esto es coherente con la observación de que los modelos de cribado en animales indican una supuesta actividad antidepresiva para este compuesto, aunque un estudio ha sido negativo. No se han publicado ensayos clínicos formales en pacientes deprimidos. [7]
También se ha investigado su uso en el tratamiento del cáncer. [8] También se informó que los estereoisómeros de captopril inhiben algunas metalo- β-lactamasas . [9]
Los efectos adversos del captopril incluyen tos debido al aumento de los niveles plasmáticos de bradicinina, angioedema , agranulocitosis , proteinuria , hipercalemia , alteración del gusto , teratogenicidad , hipotensión postural , insuficiencia renal aguda y leucopenia . [10] A excepción de la hipotensión postural, que se produce debido al modo de acción corto y rápido del captopril, la mayoría de los efectos secundarios mencionados son comunes para todos los inhibidores de la ECA. Entre estos, la tos es el efecto adverso más común. Puede producirse hipercalemia , especialmente si se utiliza con otros fármacos que elevan el nivel de potasio en sangre, como los diuréticos ahorradores de potasio . Otros efectos secundarios son:
El perfil de reacciones adversas al medicamento (RAM) del captopril es similar al de otros inhibidores de la ECA , siendo la tos la RAM más común. [11] Sin embargo, el captopril también se asocia comúnmente con sarpullido y alteraciones del gusto (metálico o pérdida del gusto), que se atribuyen a la fracción única de tiol . [12]
La sobredosis de inhibidores de la ECA se puede tratar con naloxona . [13] [14] [15]
A finales de los años 1960, John Vane, del Real Colegio de Cirujanos de Inglaterra, estaba trabajando en los mecanismos por los cuales el cuerpo regula la presión arterial. [16] Se le unió Sérgio Henrique Ferreira de Brasil, que había estado estudiando el veneno de una víbora brasileña, la jararaca ( Bothrops jararaca ) , y trajo una muestra del veneno de la víbora. El equipo de Vane descubrió que uno de los péptidos del veneno inhibía selectivamente la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que se pensaba que funcionaba en la regulación de la presión arterial; el veneno de la serpiente funciona deprimiendo severamente la presión arterial. Durante los años 1970, se descubrió que la ECA elevaba la presión arterial al controlar la liberación de agua y sales de los riñones.
El captopril, un análogo del péptido inhibidor de la ECA del veneno de serpiente, fue sintetizado por primera vez en 1975 por tres investigadores de la compañía farmacéutica estadounidense ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ahora Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin y David Cushman. Squibb solicitó protección de patente en EE. UU. para el fármaco en febrero de 1976, que le fue concedida en septiembre de 1977, y el captopril fue aprobado para uso médico en 1980. [4] Fue el primer inhibidor de la ECA desarrollado y se consideró un gran avance tanto por su mecanismo de acción como por el proceso de desarrollo. [17] [18] En la década de 1980, Vane recibió el premio Nobel y fue nombrado caballero por su trabajo y Ferreira recibió la Orden Nacional del Mérito Científico de Brasil.
El desarrollo del captopril fue uno de los primeros éxitos del concepto revolucionario del diseño de fármacos basado en la estructura . [19] El sistema renina-angiotensina-aldosterona había sido ampliamente estudiado a mediados del siglo XX, y este sistema presentó varios objetivos oportunos en el desarrollo de nuevos tratamientos para la hipertensión. Los dos primeros objetivos que se intentaron fueron la renina y la ECA . El captopril fue la culminación de los esfuerzos de los laboratorios de Squibb para desarrollar un inhibidor de la ECA.
Ondetti, Cushman y sus colegas se basaron en el trabajo que había sido realizado en la década de 1960 por un equipo de investigadores dirigido por John Vane en el Royal College of Surgeons of England . El primer avance lo realizó Kevin KF Ng [20] [21] [22] en 1967, cuando descubrió que la conversión de angiotensina I en angiotensina II tenía lugar en la circulación pulmonar en lugar de en el plasma . Por el contrario, Sergio Ferreira [23] descubrió que la bradicinina desaparecía en su paso por la circulación pulmonar. Se pensaba que la conversión de angiotensina I en angiotensina II y la inactivación de la bradicinina estaban mediadas por la misma enzima.
En 1970, utilizando el factor potenciador de la bradicinina (BPF) proporcionado por Sergio Ferreira, [24] Ng y Vane descubrieron que la conversión de angiotensina I a angiotensina II se inhibía durante su paso por la circulación pulmonar. Posteriormente se descubrió que el BPF era un péptido presente en el veneno de una víbora cabeza de lanza ( Bothrops jararaca ) , que era un "inhibidor del producto recolectado" de la enzima convertidora. El captopril se desarrolló a partir de este péptido después de que se descubriera mediante una modificación basada en QSAR que la fracción sulfhidrilo terminal del péptido proporcionaba una alta potencia de inhibición de la ECA . [25]
El captopril obtuvo la aprobación de la FDA el 6 de abril de 1981. El fármaco se convirtió en un medicamento genérico en los EE. UU. en febrero de 1996, cuando expiró la exclusividad de mercado que tenía Bristol-Myers Squibb para el captopril.
En la figura de la derecha se muestra una síntesis química de captopril mediante el tratamiento de L -prolina con cloruro de (2S)-3-acetiltio-2-metilpropanoilo en condiciones básicas (NaOH), seguido de la aminólisis del grupo acetilo protector para desenmascarar el tiol libre del fármaco. [26]
Procedimiento 2 extraído de la patente US4105776. Véanse los ejemplos 28, 29a y 36.
El captopril bloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II y previene la degradación de las prostaglandinas vasodilatadoras , inhibiendo así la vasoconstricción y promoviendo la vasodilatación sistémica . [33]
A diferencia de la mayoría de los inhibidores de la ECA, el captopril no se administra como profármaco (el otro es el lisinopril ). [34] Aproximadamente el 70% del captopril administrado por vía oral se absorbe. La biodisponibilidad se reduce por la presencia de alimentos en el estómago. Se metaboliza parcialmente y se excreta parcialmente sin cambios en la orina . [35] El captopril también tiene un perfil farmacocinético relativamente pobre. La corta vida media requiere una dosificación dos o tres veces al día, lo que puede reducir el cumplimiento del paciente . El captopril tiene una vida media corta de 2 a 3 horas y una duración de acción de 12 a 24 horas.
