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Canal de potasio

Canal de potasio Kv1.2, estructura en un entorno similar a una membrana. Los límites hidrocarbonados calculados de la bicapa lipídica se indican con líneas rojas y azules.

Los canales de potasio son el tipo de canal iónico más ampliamente distribuido que se encuentra en prácticamente todos los organismos. [1] Forman poros selectivos de potasio que atraviesan las membranas celulares . Los canales de potasio se encuentran en la mayoría de los tipos de células y controlan una amplia variedad de funciones celulares. [2] [3]

Función

Los canales de potasio funcionan para conducir iones de potasio a lo largo de su gradiente electroquímico , haciéndolo tanto de forma rápida (hasta la tasa de difusión de iones K + en agua a granel) como de forma selectiva (excluyendo, sobre todo, el sodio a pesar de la diferencia de subangstroms en el radio iónico). [4] Biológicamente, estos canales actúan para establecer o restablecer el potencial de reposo en muchas células. En células excitables, como las neuronas , el contraflujo retardado de iones de potasio da forma al potencial de acción .

Al contribuir a la regulación de la duración del potencial de acción cardíaca en el músculo cardíaco , el mal funcionamiento de los canales de potasio puede causar arritmias potencialmente mortales . Los canales de potasio también pueden participar en el mantenimiento del tono vascular .

También regulan procesos celulares como la secreción de hormonas ( por ejemplo , la liberación de insulina de las células beta del páncreas ), por lo que su mal funcionamiento puede conducir a enfermedades (como la diabetes ).

Algunas toxinas, como la dendrotoxina , son potentes porque bloquean los canales de potasio. [5]

Tipos

Hay cuatro clases principales de canales de potasio:

La siguiente tabla contiene una comparación de las principales clases de canales de potasio con ejemplos representativos (para obtener una lista completa de los canales dentro de cada clase, consulte las páginas de las respectivas clases).

Para más ejemplos de moduladores farmacológicos de los canales de potasio, véase bloqueador del canal de potasio y abridor del canal de potasio .

Estructura

Vista superior de un canal de potasio con iones de potasio (púrpura) moviéndose a través del poro (en el centro). ( PDB : 1BL8 ​)

Los canales de potasio tienen una estructura tetramérica en la que cuatro subunidades proteicas idénticas se asocian para formar un complejo cuádruple simétrico ( C 4 ) dispuesto alrededor de un poro central conductor de iones (es decir, un homotetrámero). Alternativamente, cuatro subunidades proteicas relacionadas pero no idénticas pueden asociarse para formar complejos heterotetraméricos con pseudosimetría C 4 . Todas las subunidades de los canales de potasio tienen una estructura distintiva de bucle de poro que recubre la parte superior del poro y es responsable de la permeabilidad selectiva del potasio.

Existen más de 80 genes de mamíferos que codifican subunidades de canales de potasio . Sin embargo, los canales de potasio que se encuentran en las bacterias se encuentran entre los canales iónicos más estudiados, en términos de su estructura molecular. Mediante el uso de cristalografía de rayos X , [55] [56] se han obtenido conocimientos profundos sobre cómo los iones de potasio pasan a través de estos canales y por qué los iones de sodio (más pequeños) no lo hacen. [57] El Premio Nobel de Química de 2003 fue otorgado a Rod MacKinnon por su trabajo pionero en esta área. [58]

Filtro de selectividad

Estructura cristalográfica del canal de potasio bacteriano KcsA ( PDB : 1K4C ). [59] En esta figura, solo se muestran dos de las cuatro subunidades del tetrámero para mayor claridad. La proteína se muestra como un diagrama de dibujos animados verde. Además, se muestran los grupos carbonilo de la cadena principal y los átomos de la proteína de la cadena lateral de treonina (oxígeno = rojo, carbono = verde). Finalmente, los iones de potasio (que ocupan los sitios S2 y S4) y los átomos de oxígeno de las moléculas de agua (S1 y S3) se representan como esferas moradas y rojas respectivamente.

Los canales iónicos de potasio eliminan la capa de hidratación del ion cuando ingresa al filtro de selectividad. El filtro de selectividad está formado por una secuencia de cinco residuos, TVGYG, denominada secuencia característica, dentro de cada una de las cuatro subunidades. Esta secuencia característica se encuentra dentro de un bucle entre la hélice del poro y TM2/6, históricamente denominado bucle P. Esta secuencia característica está altamente conservada, con la excepción de que un residuo de valina en los canales de potasio procariotas a menudo se sustituye por un residuo de isoleucina en los canales eucariotas. Esta secuencia adopta una estructura de cadena principal única, estructuralmente análoga a un motivo estructural de proteína de nido . Los cuatro conjuntos de átomos de oxígeno carbonílico electronegativos están alineados hacia el centro del poro del filtro y forman un antiprisma cuadrado similar a una capa de solvatación de agua alrededor de cada sitio de unión de potasio. La distancia entre los oxígenos carbonílicos y los iones potasio en los sitios de unión del filtro de selectividad es la misma que entre los oxígenos del agua en la primera capa de hidratación y un ion potasio en solución acuosa, lo que proporciona una ruta energéticamente favorable para la desolvatación de los iones. Sin embargo, los iones sodio son demasiado pequeños para llenar el espacio entre los átomos de oxígeno carbonílico. Por lo tanto, es energéticamente favorable para los iones sodio permanecer unidos a las moléculas de agua en el espacio extracelular, en lugar de pasar a través del poro de iones selectivos de potasio. [60] Este ancho parece mantenerse mediante enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals dentro de una lámina de residuos de aminoácidos aromáticos que rodean el filtro de selectividad. [55] [61] El filtro de selectividad se abre hacia la solución extracelular, exponiendo cuatro oxígenos carbonílicos en un residuo de glicina (Gly79 en KcsA ). El siguiente residuo hacia el lado extracelular de la proteína es el Asp80 (KcsA) cargado negativamente. Este residuo junto con los cinco residuos del filtro forman el poro que conecta la cavidad llena de agua en el centro de la proteína con la solución extracelular. [62]

Mecanismo de selectividad

El mecanismo de selectividad del canal de potasio sigue siendo objeto de debate. Los oxígenos carbonílicos son fuertemente electronegativos y atractivos para los cationes. El filtro puede alojar iones de potasio en 4 sitios, generalmente etiquetados como S1 a S4, comenzando en el lado extracelular. Además, un ion puede unirse en la cavidad en un sitio llamado SC o uno o más iones en el lado extracelular en sitios más o menos bien definidos llamados S0 o Sext. Son posibles varias ocupaciones diferentes de estos sitios. Sin embargo, dado que las estructuras de rayos X son promedios de muchas moléculas, no es posible deducir las ocupaciones reales directamente a partir de dicha estructura. En general, existe cierta desventaja debido a la repulsión electrostática de tener dos sitios vecinos ocupados por iones. Se han realizado propuestas para el mecanismo de selectividad basadas en simulaciones de dinámica molecular , [63] modelos de juguete de unión de iones, [64] cálculos termodinámicos, [65] consideraciones topológicas, [66] [67] y diferencias estructurales [68] entre canales selectivos y no selectivos.

El mecanismo de translocación iónica en KcsA se ha estudiado ampliamente mediante cálculos teóricos y simulación. [62] [69] La predicción de un mecanismo de conducción iónica en el que los dos estados doblemente ocupados (S1, S3) y (S2, S4) desempeñan un papel esencial ha sido afirmada por ambas técnicas. Las simulaciones de dinámica molecular (MD) sugieren que los dos estados extracelulares, Sext y S0 , que reflejan los iones que entran y salen del filtro, también son actores importantes en la conducción iónica.

Región hidrofóbica

Esta región neutraliza el entorno que rodea al ion potasio, de modo que no se ve atraído por ninguna carga, lo que a su vez acelera la reacción.

Cavidad central

Un poro central, de 10 Å de ancho, se encuentra cerca del centro del canal transmembrana, donde la barrera energética es más alta para el ion que atraviesa debido a la hidrofobidad de la pared del canal. La cavidad llena de agua y el extremo C polar de las hélices del poro facilitan la barrera energética para el ion. Se cree que la repulsión por parte de múltiples iones de potasio que lo preceden ayuda al rendimiento de los iones. La presencia de la cavidad se puede entender intuitivamente como uno de los mecanismos del canal para superar la barrera dieléctrica, o la repulsión por parte de la membrana de bajo dieléctrico, al mantener el ion K + en un entorno acuoso de alto dieléctrico.

Regulación

Representación gráfica de canales de potasio abiertos y cerrados ( PDB : 1lnq​ y PDB : 1k4c ​). Se muestran dos canales bacterianos simples para comparar la estructura del canal "abierto" a la derecha con la estructura "cerrada" a la izquierda. En la parte superior se encuentra el filtro (selecciona iones de potasio) y en la parte inferior se encuentra el dominio de compuerta (controla la apertura y el cierre del canal).

El flujo de iones a través del poro del canal de potasio está regulado por dos procesos relacionados, denominados activación e inactivación. La activación es la apertura o el cierre del canal en respuesta a estímulos, mientras que la inactivación es el cese rápido de la corriente de un canal de potasio abierto y la supresión de la capacidad del canal para reanudar la conducción. Si bien ambos procesos sirven para regular la conductancia del canal, cada uno de ellos puede estar mediado por varios mecanismos.

En general, se cree que la activación de la compuerta está mediada por dominios estructurales adicionales que detectan estímulos y, a su vez, abren el poro del canal. Estos dominios incluyen los dominios RCK de los canales BK, [70] [71] [72] y los dominios de sensores de voltaje de los canales de K + activados por voltaje . Se cree que estos dominios responden a los estímulos abriendo físicamente la compuerta intracelular del dominio del poro, lo que permite que los iones de potasio atraviesen la membrana. Algunos canales tienen múltiples dominios reguladores o proteínas accesorias, que pueden actuar para modular la respuesta al estímulo. Si bien los mecanismos continúan siendo debatidos, existen estructuras conocidas de varios de estos dominios reguladores, incluidos los dominios RCK de los canales procariotas [73] [74] [75] y eucariotas [70] [71] [72] , el dominio de activación de pH de KcsA, [76] los dominios de activación de nucleótidos cíclicos, [77] y los canales de potasio activados por voltaje. [78] [79]

La inactivación de tipo N es típicamente el mecanismo de inactivación más rápido, y se denomina modelo de "bola y cadena" . [80] La inactivación de tipo N implica la interacción del extremo N del canal, o una proteína asociada, que interactúa con el dominio del poro y ocluye la vía de conducción de iones como una "bola". Alternativamente, se cree que la inactivación de tipo C ocurre dentro del propio filtro de selectividad, donde los cambios estructurales dentro del filtro lo vuelven no conductor. Hay varios modelos estructurales de filtros de canal de K + inactivados de tipo C, [81] [82] [83] aunque el mecanismo preciso sigue sin estar claro.

Farmacología

Bloqueadores

Los bloqueadores de los canales de potasio inhiben el flujo de iones de potasio a través del canal. Compiten con la unión del potasio dentro del filtro de selectividad o se unen fuera del filtro para ocluir la conducción de iones. Un ejemplo de uno de estos competidores son los iones de amonio cuaternario, que se unen en la cara extracelular [84] [85] o en la cavidad central del canal. [86] Para el bloqueo desde la cavidad central, los iones de amonio cuaternario también se conocen como bloqueadores de canales abiertos, ya que la unión requiere clásicamente la apertura previa de la compuerta citoplasmática. [87]

Los iones de bario también pueden bloquear las corrientes del canal de potasio, [88] [89] al unirse con alta afinidad dentro del filtro de selectividad. [90] [91] [92] [93] Se cree que esta unión estrecha es la base de la toxicidad del bario al inhibir la actividad del canal de potasio en las células excitables.

Los bloqueadores de los canales de potasio , como la 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina , se han investigado en el tratamiento de afecciones como la esclerosis múltiple . [49] Los efectos no deseados de los fármacos pueden provocar el síndrome de QT largo inducido por fármacos , una afección potencialmente mortal. Esto se debe con mayor frecuencia a la acción sobre el canal de potasio hERG en el corazón. En consecuencia, todos los fármacos nuevos se prueban preclínicamente para comprobar su seguridad cardíaca.

Activadores

Canal de potasio muscarínico

Nacimiento de una idea (2007) de Julian Voss-Andreae . La escultura fue encargada por Roderick MacKinnon basándose en las coordenadas atómicas de la molécula que fueron determinadas por el grupo de MacKinnon en 2001.

Algunos tipos de canales de potasio son activados por los receptores muscarínicos y estos se denominan canales muscarínicos de potasio (I KACh ). Estos canales son un heterotetrámero compuesto por dos subunidades GIRK1 y dos GIRK4 . [94] [95] Ejemplos de ello son los canales de potasio del corazón, que, cuando son activados por señales parasimpáticas a través de los receptores muscarínicos M2 , provocan una corriente de salida de potasio, que ralentiza la frecuencia cardíaca . [96] [97]

En bellas artes

Roderick MacKinnon encargó Birth of an Idea , una escultura de 1,5 m de altura basada en el canal de potasio KcsA. [98] La obra de arte contiene un objeto de alambre que representa el interior del canal con un objeto de vidrio soplado que representa la cavidad principal de la estructura del canal.

Véase también

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