La terapia de campo eléctrico alterno , a veces llamada campos de tratamiento de tumores ( TTFields ), es un tipo de terapia de campo electromagnético que utiliza campos eléctricos de frecuencia intermedia y de baja intensidad para tratar el cáncer. [1] [2] [3] [4] TTFields interrumpe la división celular al alterar la alineación de los dipolos e inducir la dielectroforesis de moléculas y orgánulos críticos durante la mitosis. [5] [6] [7] Estos efectos antimitóticos provocan la muerte celular, lo que ralentiza el crecimiento del cáncer. [5] [6] [7] Un dispositivo de tratamiento TTField fabricado por la empresa israelí Novocure está aprobado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento del glioblastoma recurrente y recién diagnosticado, mesotelioma pleural maligno (MPM), y se encuentra en ensayos clínicos. para varios otros tipos de tumores. [8] [9] A pesar de obtener la aprobación regulatoria, la eficacia de esta tecnología sigue siendo controvertida entre los expertos médicos. [2] [10]
Todas las células vivas contienen moléculas polares y responderán a los cambios en los campos eléctricos . [7] La terapia de campo eléctrico alterno, o campos de tratamiento de tumores (TTFields), utiliza electrodos aislados para aplicar campos eléctricos alternos de muy baja intensidad y frecuencia intermedia a un área objetivo que contiene células cancerosas. [7] Las moléculas polares desempeñan un papel clave en la división celular, lo que hace que la mitosis sea particularmente susceptible a la interferencia de campos eléctricos externos. Los TTFields alteran la alineación de los dipolos e inducen la dielectroforesis durante la mitosis, matando las células en proliferación. [6] [11] [12] [13] [14] [15]
Las moléculas polares fundamentales para la mitosis incluyen la tubulina α/β y el heterotrímero septina mitótica. [15] La tubulina es necesaria para la formación del huso mitótico durante la metafase, mientras que las septinas estabilizan la célula durante la citocinesis. Cuando se exponen a TTFields, estas moléculas alinean su dipolo con el campo eléctrico, congelándolas en una orientación. Esto evita que las moléculas de tubulina y septina se muevan y se unan donde son necesarias para una división celular exitosa. [16] Esto da como resultado una catástrofe mitótica , iniciando la muerte celular a través de la apoptosis . [16] La división cromosómica desigual también puede ser el resultado del efecto de TTFields en la alineación de los dipolos, lo que da como resultado células hijas con números cromosómicos anormales. [7] [17]
Las células que completan con éxito la metafase son posteriormente susceptibles a TTFields durante la telofase. [7] En esta etapa de la división celular, la célula adquiere forma de reloj de arena mientras se prepara para dividirse en dos. Esto da como resultado un campo eléctrico no uniforme dentro de la celda, con una alta densidad de campo en el surco de la celda. Esto hace que las moléculas y orgánulos polares migren con el campo eléctrico hacia el surco. [6] [7] Esto interrumpe la división celular y conduce a la muerte celular.
En principio, este enfoque podría ser selectivo para las células cancerosas en regiones del cuerpo, como el cerebro, donde la mayoría de las células normales no proliferan. [11] La frecuencia del TTField se puede ajustar entre 100 y 300 kHz para apuntar a las células cancerosas y evitar dañar las células sanas. [13] [17] La investigación actual respalda que el tamaño de la celda es inversamente proporcional a la frecuencia óptima de TTField. [6] [7] TTFields también se puede optimizar orientando dos conjuntos de transductores perpendiculares entre sí para maximizar la cantidad de células que se verán afectadas. Las células se dividen en diferentes orientaciones y se ven más afectadas por un campo eléctrico paralelo a su dirección de división (perpendicular a la placa mitótica). [6] [7] [17] Los médicos determinan dónde colocar los conjuntos de transductores para optimizar el tratamiento utilizando un software que analiza la ubicación del tumor y la morfometría del paciente. [6]
La evidencia emergente sugiere que la terapia con campos eléctricos alternos interrumpe varios procesos biológicos, [1] incluida la reparación del ADN, [18] [19] la permeabilidad celular [20] y las respuestas inmunológicas, [21] para provocar efectos terapéuticos. Una mayor comprensión mecanicista de TTFields puede allanar el camino para combinaciones terapéuticas nuevas y más efectivas basadas en TTFields en el futuro. [1]
Las pautas oficiales de la Red Nacional Integral del Cáncer de Estados Unidos enumeran TTFields como una opción para el tratamiento del glioblastoma recurrente, pero observan un desacuerdo sustancial entre los miembros del panel de expertos que hacen esta recomendación. [2] La evidencia de alta calidad sobre la eficacia de TTFields en oncología es limitada. El primer ensayo clínico aleatorizado que evaluó TTFields se publicó en noviembre de 2014 y evaluó la eficacia de este enfoque en pacientes con glioblastoma recurrente. [22] Este ensayo fue la base principal para la aprobación regulatoria de NovoTTF-100A/Optune en los Estados Unidos y Europa. [22] En este estudio, los pacientes con glioblastoma que había recurrido después de la terapia convencional inicial fueron asignados al azar al tratamiento con un dispositivo TTFields (NovoTTF-100A/Optune) o con la quimioterapia estándar elegida por su médico tratante. La tasa de supervivencia o respuesta en este ensayo fue de aproximadamente 6 meses y no fue significativamente mejor en el grupo de TTFields que en el grupo de terapia convencional. Los resultados sugirieron que TTFields y la quimioterapia estándar podrían ser igualmente beneficiosos para los pacientes en este entorno, pero con diferentes perfiles de efectos secundarios. [11] [22] Dos estudios clínicos anteriores habían sugerido un beneficio del tratamiento con TTFields en el glioblastoma recurrente, pero no se pudieron sacar conclusiones definitivas debido a la falta de grupos de control aleatorios. [11]
Los resultados iniciales de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 patrocinado por Novocure de TTFields en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado se informaron en noviembre de 2014, [23] y se publicaron en diciembre de 2015. [24] [25] El análisis provisional mostró una beneficio significativo en la mediana de supervivencia para los pacientes tratados con TTFields más terapia convencional ( temozolomida , radiación y cirugía ) versus pacientes tratados con terapia convencional sola, un resultado que llevó al comité independiente de seguimiento de datos del ensayo a recomendar la finalización temprana del estudio. Este fue el primer ensayo a gran escala en una década que mostró un beneficio en la supervivencia de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. [25] Sobre la base de estos resultados, la FDA aprobó una modificación del protocolo del ensayo, permitiendo que a todos los pacientes del ensayo se les ofreciera TTFields. [26] Las posibles preocupaciones metodológicas en este ensayo incluyeron la falta de un grupo de control "falso", lo que plantea la posibilidad de un efecto placebo, y el hecho de que los pacientes que recibieron TTFields recibieron más ciclos de quimioterapia que los pacientes de control. [25] Esta discrepancia podría haber sido el resultado de una mejor salud y supervivencia en los pacientes tratados con TTFields, lo que permitió más ciclos de quimioterapia, pero también podría haberse debido a un sesgo consciente o inconsciente por parte de los investigadores clínicos. [25] Una revisión clínica de expertos calificó los resultados preliminares como "alentadores". [27]
Novocure fabrica un dispositivo clínico TTFields con el nombre comercial Optune (anteriormente NovoTTF-100A) y está aprobado en los Estados Unidos, Japón, Israel y varios países de Europa para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Estos dispositivos generan ondas electromagnéticas de entre 100 y 300 kHz . Los dispositivos se pueden utilizar junto con patrones regulares de atención a los pacientes, pero solo están disponibles en ciertos centros de tratamiento y requieren capacitación y certificación específicas por parte del médico que los prescribe. [14] [22] Cuando se utiliza un dispositivo TTFields, se colocan electrodos que se asemejan a una especie de "sombrero eléctrico" [28] sobre el cuero cabelludo afeitado del paciente . Cuando no está en uso, las baterías del dispositivo se conectan a una toma de corriente para recargarlas. [28]
Los efectos adversos de TTFields incluyen erupciones cutáneas locales e irritación causada por el uso prolongado de electrodos. [13] [7] [6] En comparación con otros métodos de tratamiento del cáncer, este efecto es mínimo y tolerable para el paciente. [13] Esta irritación se puede controlar con cremas con esteroides y descansos periódicos del tratamiento. [7]
El dispositivo NovoTTF-100A/Optune fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en abril de 2011 para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente, según la evidencia de ensayos clínicos que sugiere un beneficio en esta población. Debido a que la evidencia de eficacia terapéutica no se consideró concluyente, se requirió que el fabricante del dispositivo realizara ensayos clínicos adicionales como condición para la aprobación del dispositivo. [29] Los críticos sugirieron que las súplicas de los pacientes con cáncer en la sala de la audiencia de la FDA influyeron en las opiniones de muchos durante el panel relacionado de la FDA, y que la aprobación se concedió a pesar de "enormes dudas sobre varios puntos". [30]
Optune fue aprobado por la FDA para el glioblastoma recién diagnosticado el 5 de octubre de 2015, [31] como resultado de los resultados de un ensayo aleatorizado de fase 3 que informó una ventaja de 3 meses en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión cuando se agregó a la quimioterapia con temozolomida. . [23] [24] En los EE. UU., Medicare cubre el tratamiento, a partir de febrero de 2020. [32]
Novocure Ltd. ( Nasdaq : NVCR) se fundó en 2000. En diciembre de 2020, Novocure Ltd. tiene más de 1000 empleados y genera cientos de millones de dólares en ventas anuales. El profesor israelí Yoram Palti, profesor de fisiología y biofísica en el Instituto de Tecnología de Israel, es el fundador y director de tecnología de la empresa. Novocure Ltd. posee 145 patentes. [32]
