Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) son un tipo raro de célula inmunitaria que se sabe que secreta grandes cantidades de interferón tipo 1 (IFN) en respuesta a una infección viral. [1] Circulan en la sangre y se encuentran en los órganos linfoides periféricos . Se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas de la médula ósea y constituyen < 0,4% de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). [1] [2] Además de conducir mecanismos antivirales, se considera que las pDC son clave para vincular los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Sin embargo, las pDC también son responsables de participar y exacerbar ciertas enfermedades autoinmunes como el lupus . [3] Las pDC que experimentan una transformación maligna causan un trastorno hematológico raro , la neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides . [4]
En la médula ósea, los progenitores de células dendríticas comunes que expresan receptores Flt3 ( CD135 ) pueden dar lugar a pDC. La señalización de Flt3 o CD135 induce la diferenciación y proliferación de pDC, aunque sus mecanismos no se comprenden por completo. Se cree que la activación dependiente de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR) regula esta vía de señalización. También se ha descubierto que el factor de transcripción E2-2 desempeña un papel clave al influir en el compromiso de linaje de un progenitor de DC común en su curso para convertirse en un pDC. [5]
A diferencia de las células dendríticas convencionales (cDC) que abandonan la médula ósea como precursoras, las pDC abandonan la médula ósea para dirigirse a los órganos linfoides y la sangre periférica al completar el desarrollo. Las células dendríticas plasmocitoides también se distinguen de las cDC por su capacidad de producir cantidades significativas de interferón tipo 1. [6] La maduración de las pDC se inicia cuando la célula entra en contacto con un virus, lo que provoca la regulación positiva de las moléculas coestimulantes MHC de clase I y MHC de clase II , CD80 , CD86 , CD83 y el receptor de quimiocina cc 7 (CCR7) y la producción de interferón disminuye gradualmente. La expresión de CCR7 impulsa a las pDC maduras a migrar a un ganglio linfático donde podrán estimular e interactuar con las células T. [7]
En los seres humanos, las pDC exhiben morfología de células plasmáticas y expresan CD4 , HLA-DR , CD123 , antígeno de célula dendrítica derivado de sangre-2 ( BDCA-2 ), receptor tipo Toll (TLR) 7 y TLR9 dentro de los compartimentos endosómicos. La expresión de TLR 7 y TLR 9 permite a las pDC interactuar con los ácidos nucleicos virales y del huésped. TLR 7 y TLR 9 detectan secuencias de ssRNA y ADN CpG no metilado , respectivamente. [8] ILT7 y BDCA-4 también se expresan en las superficies de las pDC humanas, aunque sus vías de señalización aún son oscuras. Sin embargo, existen especulaciones de que la interacción entre ILT7 y BST2 puede tener un efecto regulador negativo en la producción de interferón de la célula. [9] A diferencia de las células dendríticas mieloides , los antígenos mieloides como CD11b , CD11c , CD13 , CD14 y CD33 no están presentes en las superficies de las células dendríticas primarias. Además, las células dendríticas primarias expresan los marcadores CD123, CD303 (BDCA-2) y CD304 a diferencia de otros tipos de células dendríticas. [10]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) es un tipo raro de cáncer mieloide en el que las pDC malignas se infiltran en la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central y otros tejidos. Por lo general, la enfermedad se presenta con lesiones cutáneas (p. ej., nódulos, tumores, pápulas , parches similares a hematomas y/o úlceras) que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [4] Esta presentación puede ir acompañada de infiltraciones de cPC en otros tejidos para dar lugar a ganglios linfáticos inflamados , hígado agrandado, bazo agrandado, síntomas de disfunción del sistema nervioso central y anomalías similares en mamas, ojos, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, huesos, senos nasales, oídos y/o testículos. [11] La enfermedad también puede presentarse como una leucemia pDC , es decir, niveles aumentados de pDC malignos en sangre (es decir, >2% de células nucleadas) y médula ósea y evidencia (es decir, citopenias ) de insuficiencia de la médula ósea . [11] La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas tiene una alta tasa de recurrencia después de los tratamientos iniciales con varios regímenes de quimioterapia . En consecuencia, la enfermedad tiene un pronóstico general malo y se están estudiando regímenes farmacológicos quimioterapéuticos y novedosos para mejorar la situación. [12]
Tras la estimulación y posterior activación de TLR7 y TLR9, estas células producen grandes cantidades (hasta 1.000 veces más que otros tipos de células) de interferón tipo I (principalmente IFN-α e IFN-β ), que son compuestos antivirales críticos que median una amplia gama de efectos e inducen la maduración de las células PDC. Por ejemplo, la secreción de interferón tipo 1 desencadena la producción de IFNγ por parte de las células asesinas naturales , al tiempo que activa la diferenciación de las células B. [13] Además, también pueden producir citocinas IL-12 , IL-6 y TNF-α , lo que ayuda a reclutar otras células inmunes al sitio de la infección. [7]
Debido a que son capaces de activar otras células inmunes, las pDC sirven como un puente entre la inmunidad innata y adaptativa . La capacidad de una pDC para estimular las células T aumenta después de la maduración. Como se mencionó anteriormente, la maduración también induce la expresión de moléculas MHC de clase I y clase II en pDC, lo que permite que la célula optimice sus capacidades de presentación de antígenos. El MHC de clase I en las superficies de pDC puede activar las células T CD8+, mientras que se ha descubierto que el MHC de clase II activa las células T CD4+. También se cree que las pDC pueden promover tanto la activación como la tolerancia de las células T. [6]
Los pacientes que padecen psoriasis suelen presentar lesiones cutáneas en las que se acumulan las células dendríticas primarias. La inhibición de la secreción de IFN por parte de las células dendríticas primarias disminuyó la aparición de lesiones cutáneas. Cuando se libera ADN a través de la apoptosis de una célula huésped infectada, se producen anticuerpos contra el propio ADN del huésped (véase autoanticuerpo ). Estos anticuerpos anti-ADN del huésped pueden estimular a las células dendríticas primarias, que proceden a secretar IFN, lo que fomenta la actividad de la inmunidad adaptativa. [7]
Aunque la capacidad de las células dendríticas primarias (pDC) para producir interferón tipo 1 en masa puede ser eficaz para combatir una infección viral, también puede provocar lupus eritematoso sistémico si no se regula adecuadamente. La producción de interferón tipo 1 está fuertemente correlacionada con la progresión del lupus y se cree que impulsa la maduración excesiva de las pDC y la activación de las células B, entre muchos otros efectos. En pacientes con lupus, los niveles de pDC en la sangre circulante disminuyen, la mayoría de las pDC han migrado hacia los tejidos inflamados y afectados. [14]
La producción masiva de interferón tipo 1 puede dar lugar a resultados tanto positivos como negativos en respuesta al VIH . Aunque el interferón tipo 1 es eficaz para facilitar la maduración de las células dendríticas primarias y para matar las células T infectadas, la eliminación excesiva de células T infectadas puede tener efectos perjudiciales y debilitar aún más el sistema inmunológico comprometido del paciente. [5] Las propias células dendríticas primarias pueden ser infectadas por el VIH, pero también son capaces de detectar marcadores virales como el ARN monocatenario y tienen una capacidad deficiente para producir interferón. [15] Sin embargo, parece que en el caso del VIH, las células dendríticas primarias no solo pierden sus propiedades secretoras de interferón, sino que también mueren, lo que acelera la progresión de la enfermedad. [16] La disminución de las células dendríticas primarias funcionales y vivas no infectadas ha dado lugar a una disminución de las células T CD4+ que comprometen aún más las defensas inmunológicas del paciente contra el VIH. Por lo tanto, mantener el equilibrio y la regulación de la actividad de las células dendríticas primarias es crucial para un pronóstico más positivo en pacientes con VIH. [7]
Una cantidad reducida de pDC con la edad se asocia con una mayor gravedad de la COVID-19 , posiblemente porque estas células son importantes productoras de interferón. [17]