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ATPasa de hidrógeno y potasio

La ATPasa de hidrógeno y potasio gástrico , también conocida como H + /K + ATPasa , es una enzima que funciona para acidificar el estómago. [1] Es miembro de las ATPasas de tipo P , también conocidas como ATPasas E 1 -E 2 debido a sus dos estados. [2]

Función biológica y ubicación.

La ATPasa gástrica de hidrógeno y potasio o H + /K + ATPasa es la bomba de protones del estómago . Intercambia potasio de la luz intestinal con hidronio citoplasmático [2] y es la enzima principal responsable de la acidificación del contenido del estómago y la activación de la enzima digestiva pepsina [3] (ver ácido gástrico ).

La H + /K + ATPasa se encuentra en las células parietales , que son células epiteliales altamente especializadas ubicadas en el revestimiento celular interno del estómago llamado mucosa gástrica . Las células parietales poseen un extenso sistema de membrana secretora y la H + /K + ATPasa es el principal constituyente proteico de estas membranas. También se encuentra una pequeña cantidad de H + /K + ATPasa en la médula renal . [2]

Genes y estructura de proteínas.

La H + /K + ATPasa es una proteína heterodimérica , producto de 2 genes. El gen ATP4A [4] codifica la subunidad α H + /K + ATPasa y es una proteína de ~ 1000 aminoácidos que contiene los sitios catalíticos de la enzima y forma el poro a través de la membrana celular que permite el transporte de iones. Los iones hidronio se unen a dos sitios activos presentes en la subunidad α. [5] La subunidad α también tiene un sitio de fosforilación (Asp 385 ). [6] El gen ATP4B [7] codifica la subunidad β de la H + /K + ATPasa, que es una proteína de ~300 aminoácidos con un dominio citoplásmico N-terminal de 36 aminoácidos, un dominio transmembrana único y un Dominio extracelular altamente glicosilado.

Estructura de la ATPasa de hidrógeno y potasio. La subunidad α se muestra en rosa; la subunidad β se muestra en azul.

La subunidad β H + /K + ATPasa estabiliza la subunidad α H + /K + ATPasa y es necesaria para el funcionamiento de la enzima. La subunidad β evita que la bomba funcione en reversa, [8] y también parece contener señales que dirigen el heterodímero a destinos de membrana dentro de la célula, aunque algunas de estas señales están subordinadas a las señales que se encuentran en la H + /K + ATPasa α. subunidad.

La estructura de H + /K + ATPasa se ha determinado para humanos, perros, cerdos, ratas y conejos y es 98% homóloga en todas las especies. [2]

Mecanismo y actividad enzimática.

H + / K + ATPasa es una ATPasa de tipo P 2 , un miembro de la clase eucariota de ATPasas de tipo P. [9] Al igual que las ATPasas Ca 2+ y Na + /K + , la ATPasa H + /K + funciona como un protómero α, β. [10] A diferencia de otras ATPasas eucariotas, la ATPasa H + /K + es electroneutra y transporta un protón a la luz del estómago por cada ion potasio recuperado de la luz gástrica. [9] Como bomba de iones, la H + /K + ATPasa es capaz de transportar iones contra un gradiente de concentración utilizando energía derivada de la hidrólisis del ATP. Como todas las ATPasas de tipo P, un grupo fosfato se transfiere del trifosfato de adenosina (ATP) a la ATPasa H + /K + durante el ciclo de transporte. Esta transferencia de fosfato impulsa un cambio conformacional en la enzima que ayuda a impulsar el transporte de iones. [ cita necesaria ]

La ATPasa de hidrógeno y potasio se activa indirectamente por la gastrina , lo que hace que las células ECL liberen histamina . [11] La histamina se une a los receptores H2 de la célula parietal, activando una vía dependiente de AMPc que hace que la enzima se mueva desde las membranas tubulares citoplasmáticas hasta los canalículos profundamente plegados de la célula parietal estimulada. [2] Una vez localizada, la enzima alterna entre dos conformaciones, E1 y E2, para transportar iones a través de la membrana.

Mecanismo de la H + /K + ATPasa que demuestra cómo el cambio conformacional E1-E2 corresponde a la liberación de iones. Véase Shin et al. [2]

La conformación E1 une un fosfato de ATP y un ion hidronio en el lado citoplasmático. Luego, la enzima cambia a la conformación E2, lo que permite que se libere hidronio en la luz. La conformación E2 se une al potasio y vuelve a la conformación E1 para liberar fosfato y K + en el citoplasma, donde se puede hidrolizar otro ATP para repetir el ciclo. [2] La subunidad β evita que la conformación E2-P vuelva a la conformación E1-P, lo que hace que el bombeo de protones sea unidireccional. [8] El número de iones transportados por ATP varía de 2H + /2K + a 1H + /1K + dependiendo del pH del estómago. [12]

Relevancia e inhibición de la enfermedad.

La inhibición de la bomba de hidrógeno y potasio para disminuir la acidez del estómago ha sido el método más común para tratar enfermedades como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE/ERGE) y la úlcera péptica (PUD). [13] La reducción de la acidez alivia los síntomas de la enfermedad, pero no trata la causa real de ERGE (relajación anormal del esfínter esofágico) o PUD ( Helicobacter pylori y AINE ). [14]

Se han utilizado tres clases de fármacos para inhibir las H + /K + -ATPasas. Los antagonistas del receptor H2 , como la cimetidina (Tagamet), inhiben la vía de señalización que conduce a la activación de la ATPasa. Este tipo de inhibidor es eficaz en el tratamiento de úlceras, pero no previene su formación, y los pacientes desarrollan tolerancia después de aproximadamente una semana, lo que lleva a una reducción del 50% en la eficacia. [15] Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se desarrollaron más tarde, comenzando con el timoprazol en 1975. [15] Los IBP son profármacos activados por ácido que inhiben la ATPasa de hidrógeno y potasio al unirse covalentemente a bombas activas. [16] Los IBP actuales como el omeprazol tienen una vida media corta de aproximadamente 90 minutos. [17] Los antagonistas de la bomba ácida (APA) o bloqueadores de ácido competitivos del potasio (PCAB) son un tercer tipo de inhibidor que bloquea la secreción de ácido uniéndose al sitio activo K + . [15] Los APA proporcionan una inhibición más rápida que los IBP, ya que no requieren activación ácida. Revaprazan fue el primer APA utilizado clínicamente en el este de Asia, y se están desarrollando otros APA ya que parecen proporcionar un mejor control del ácido en ensayos clínicos. [17]

La inactivación de la bomba de protones también puede provocar problemas de salud. Un estudio en ratones realizado por Krieg et al. [18] descubrieron que una mutación de la subunidad α de la bomba provocaba aclorhidria , lo que provocaba problemas con la absorción de hierro, lo que provocaba deficiencia de hierro y anemia . El uso de IBP no se ha correlacionado con un riesgo elevado de anemia, por lo que se cree que la H + /K + -ATPasa ayuda a la absorción de hierro, pero no es necesariamente necesaria. [18]

La asociación actual entre la demencia y los IBP se ha documentado en Alemania y en artículos de investigación que denotan cómo los derivados de bencimidazol, astemizol (AST) y lansoprazol (LNS) interactúan con agregados anómalos de proteína tau ( ovillos neurofibrilares ). [19] [20] [21] Las teorías actuales incluyen el bloqueo no selectivo de las bombas de sodio-potasio en el cerebro que causa desequilibrios osmóticos o inflamación de las células. [opinión de autorización] La interacción de los IBP con otros fármacos que afectan la bomba de sodio-potasio, por ejemplo, digoxina, warfarina, etc., está bien documentada. [22] La memoria se ha asociado con los astrocitos y la subunidad alfa3 del receptor de adenosina que se encuentra en las bombas de hidrógeno/sodio-potasio puede ser un punto focal en la demencia. [23] [24] [25] El uso crónico de IBP puede provocar una regulación negativa de la subunidad alfa3, lo que aumenta el daño a los astrocitos. [26] La osteopetrosis a través del gen TCIRG1 tiene una fuerte asociación con la demencia presenil. [27] [28]

Ver también

Referencias

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