Los biomarcadores del envejecimiento son biomarcadores que podrían predecir la capacidad funcional a una edad posterior mejor que la edad cronológica. [1] Dicho de otra manera, los biomarcadores del envejecimiento darían la verdadera "edad biológica", que puede ser diferente de la edad cronológica.
Los biomarcadores de envejecimiento validados permitirían probar intervenciones para extender la vida útil , porque los cambios en los biomarcadores serían observables a lo largo de la vida del organismo. [1] Aunque la esperanza de vida máxima sería un medio para validar los biomarcadores del envejecimiento, no sería un medio práctico para especies longevas como los humanos porque los estudios longitudinales llevarían demasiado tiempo. [2] Idealmente, los biomarcadores del envejecimiento deberían evaluar el proceso biológico del envejecimiento y no una predisposición a la enfermedad, deberían causar una cantidad mínima de trauma para analizar en el organismo y deberían ser mensurables de manera reproducible durante un intervalo corto en comparación con la vida útil del organismo. [1] Un conjunto de datos de biomarcadores de un organismo podría denominarse "ageotipo". [3]
Aunque el encanecimiento del cabello aumenta con la edad, [4] el encanecimiento no puede considerarse un biomarcador del envejecimiento. De manera similar, las arrugas de la piel y otros cambios comunes que se observan con el envejecimiento no son mejores indicadores de la funcionalidad futura que la edad cronológica. Los biogerontólogos han continuado sus esfuerzos para encontrar y validar biomarcadores del envejecimiento, pero hasta ahora el éxito ha sido limitado. Se han utilizado los niveles de células T de memoria CD4 y CD8 y de células T vírgenes para dar buenas predicciones sobre la esperanza de vida de ratones de mediana edad. [5]
Los avances en el análisis de big data permitieron desarrollar nuevos tipos de "relojes envejecidos". El reloj epigenético es un biomarcador prometedor del envejecimiento y puede predecir con precisión la edad cronológica humana. [6] La bioquímica sanguínea básica y los recuentos celulares también se pueden utilizar para predecir con precisión la edad cronológica. [7] Otros estudios del reloj hematológico en grandes conjuntos de datos de poblaciones de Corea del Sur, Canadá y Europa del Este demostraron que los biomarcadores del envejecimiento pueden ser específicos de la población y predecir la mortalidad. [8] También es posible predecir la edad cronológica humana utilizando el reloj transcriptómico. [9]
Una nueva marca epigenética encontrada en estudios de células envejecidas es la pérdida de histonas . La mayor parte de la evidencia muestra que la pérdida de histonas está relacionada con la división celular. Al envejecer y dividir la levadura, MNase-seq (secuenciación de nucleasa microcócica) mostró una pérdida de nucleosomas de ~ 50%. La dosis adecuada de histonas es importante en la levadura, como lo demuestra la vida útil prolongada observada en las cepas que sobreexpresan histonas. [10] Una consecuencia de la pérdida de histonas en la levadura es la amplificación de la transcripción . En las células más jóvenes, los genes que se inducen más con la edad tienen estructuras de cromatina específicas, como un posicionamiento nuclear borroso, falta de una región empobrecida en el nucleosoma (NDR) en el promotor , fases débiles de la cromatina, una mayor frecuencia de elementos TATA y una mayor ocupación de Factores represivos de la cromatina. Sin embargo, en las células más viejas, la pérdida de nucleosomas de los mismos genes en el promotor es más frecuente, lo que conduce a una mayor transcripción de estos genes. [10]
Este fenómeno no sólo se observa en la levadura, sino que también se ha observado en gusanos envejecidos, durante el envejecimiento de los fibroblastos primarios diploides humanos y en células humanas senescentes . En los fibroblastos primarios humanos, se observó que la síntesis reducida de nuevas histonas era consecuencia del acortamiento de los telómeros que activan la respuesta al daño del ADN. La pérdida de histonas centrales puede ser una marca epigenética general del envejecimiento en muchos organismos. [11]
Además de las histonas centrales, H2A, H2B, H3 y H4, existen otras versiones de las proteínas histonas que pueden ser significativamente diferentes en su secuencia y son importantes para regular la dinámica de la cromatina. La histona H3.3 es una variante de la histona H3 que se incorpora al genoma independientemente de la replicación. Es la forma principal de histona H3 que se observa en la cromatina de las células humanas senescentes, y parece que el exceso de H3.3 puede impulsar la senescencia . [11]
Existen múltiples variantes de la histona 2, la más notablemente implicada en el envejecimiento es la macroH2A. Generalmente se ha asumido que la función de macroH2A es el silenciamiento transcripcional; más recientemente, se ha sugerido que el macroH2A es importante para reprimir la transcripción en los focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF). [11] La cromatina que contiene macroH2A es impermeable a las proteínas remodeladoras dependientes de ATP y a la unión de factores de transcripción . [12]
El aumento de la acetilación de histonas contribuye a que la cromatina adopte un estado más eucromático a medida que el organismo envejece, similar al aumento de la transcripción observado debido a la pérdida de histonas. [13] También hay una reducción en los niveles de H3K56ac durante el envejecimiento y un aumento en los niveles de H4K16ac . [10] El aumento de H4K16ac en células de levadura viejas se asocia con la disminución de los niveles de HDAC Sir2, que puede aumentar la esperanza de vida cuando se sobreexpresa. [10]
La metilación de histonas se ha relacionado con la regulación de la esperanza de vida en muchos organismos, específicamente H3K4me3, una marca activadora, y H4K27me3, una marca represora. En C. elegans , la pérdida de cualquiera de las tres proteínas Trithorax que catalizan la trimetilación de H3K4, como WDR-5 y las metiltransferasas SET-2 y ASH-2, reduce los niveles de H3K4me3 y aumenta la esperanza de vida. La pérdida de la enzima que desmetila H3K4me3, RB-2, aumenta los niveles de H3K4me3 en C. elegans y disminuye su esperanza de vida. [13] En la corteza prefrontal del cerebro del macaco rhesus , H3K4me2 aumenta en los promotores y potenciadores durante el desarrollo posnatal y el envejecimiento . [14] Estos aumentos reflejan estructuras de cromatina cada vez más activas y transcripcionalmente accesibles (o abiertas) que a menudo se asocian con respuestas al estrés, como la respuesta al daño del ADN . Estos cambios pueden formar una memoria epigenética de las tensiones y daños experimentados por el organismo a medida que se desarrolla y envejece. [14]
UTX-1, una desmetilasa H3K27me3 , desempeña un papel fundamental en el envejecimiento de C.elegans : el aumento de la expresión de utx-1 se correlaciona con una disminución de H3K27me3 y una disminución de la esperanza de vida. Las caídas de Utx-1 mostraron un aumento en la esperanza de vida [13] Los cambios en los niveles de H3K27me3 también afectan el envejecimiento de las células en Drosophila y los humanos.
La metilación del ADN es una modificación común en las células de mamíferos . La base citosina se metila y se convierte en 5-metilcitosina , con mayor frecuencia en el contexto CpG . La hipermetilación de las islas CpG se asocia con la represión transcripcional y la hipometilación de estos sitios se asocia con la activación transcripcional. Muchos estudios han demostrado que existe una pérdida de metilación del ADN durante el envejecimiento en muchas especies, como ratas, ratones, vacas, hámsteres y humanos. También se ha demostrado que DNMT1 y DNMT3a disminuyen con el envejecimiento y DNMT3b aumenta. [15]
La hipometilación del ADN puede reducir la estabilidad genómica, inducir la reactivación de elementos transponibles y provocar la pérdida de impronta , todo lo cual puede contribuir a la progresión y patogénesis del cáncer . [15]
Datos recientes sugieren que una mayor frecuencia de células T CD8+ senescentes en la sangre periférica se asocia con el desarrollo de hiperglucemia a partir de un estado prediabético, lo que sugiere que la senescencia desempeña un papel en el envejecimiento metabólico. Las células T senescentes Cd8+ podrían utilizarse como biomarcador para señalar la transición de la prediabetes a la hiperglucemia manifiesta. [dieciséis]
Recientemente, Hashimoto y sus compañeros de trabajo perfilaron miles de células inmunes circulantes de supercentenarios con resolución unicelular. Identificaron un aumento único en las células T CD4 citotóxicas en estos supercentenarios. Generalmente, las células T CD4 tienen funciones auxiliares, pero no citotóxicas, en condiciones fisiológicas; sin embargo, estos supercentenarios, sometidos a un perfil celular individual de sus receptores de células T, revelaron acumulaciones de células T CD4 citotóxicas a través de la expansión clonal. La conversión de células T CD4 colaboradoras en una variedad citotóxica podría ser una adaptación a la última etapa del envejecimiento, ayudando a combatir infecciones y potencialmente mejorando la vigilancia de tumores. [17]
Los principales mecanismos identificados como posibles biomarcadores del envejecimiento son la metilación del ADN, la pérdida de histonas y la modificación de histonas. Los usos de los biomarcadores del envejecimiento son omnipresentes e identificar un parámetro físico del envejecimiento biológico permitiría a los humanos determinar nuestra verdadera edad, mortalidad y morbilidad. [10] El cambio en el biomarcador físico debe ser proporcional al cambio en la edad de la especie. Por lo tanto, después de establecer un biomarcador del envejecimiento, los humanos podrían sumergirse en investigaciones sobre cómo extender la esperanza de vida y encontrar cronogramas para el surgimiento de posibles enfermedades genéticas.
Una de las aplicaciones de este hallazgo permitiría identificar la edad biológica de una persona. La metilación del ADN utiliza la estructura del ADN en diferentes etapas de la vida para determinar la edad. La metilación del ADN es la metilación de la cisteína en la región CG o Cpg. La hipermetilación de esta región se asocia con una disminución de la actividad transcripcional y lo contrario con la hipometilación. En otras palabras, cuanto más "estrechamente" esté sujeta la región del ADN, más estable y "más joven" será la especie. Al observar las propiedades de la metilación del ADN en los tejidos, se descubrió que era casi nula en los tejidos embrionarios, se puede utilizar para determinar la aceleración de la edad y los resultados se pueden reproducir en el tejido de chimpancé. [18]
Más recientemente, los biomarcadores del envejecimiento se han utilizado en múltiples ensayos clínicos para medir la desaceleración o la reversión del deterioro relacionado con la edad o el envejecimiento biológico. [19] El Consorcio de Biomarcadores del Envejecimiento (https://www.agingconsortium.org) está examinando actualmente la aplicación de estos biomarcadores para identificar intervenciones de longevidad y formas de validarlas. [20] Además, los recursos de código abierto, como el paquete R methylCIPHER [21] y el paquete Python pyaging [22] están disponibles para el público como centros para varios biomarcadores del envejecimiento.
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