Una red biológica es un método para representar sistemas como conjuntos complejos de interacciones o relaciones binarias entre varias entidades biológicas. [1] En general, las redes o gráficos se utilizan para capturar relaciones entre entidades u objetos. [1] Una representación gráfica típica consta de un conjunto de nodos conectados por aristas .
Ya en 1736, Leonhard Euler analizó un problema del mundo real conocido como los Siete Puentes de Königsberg , que sentó las bases de la teoría de grafos . A partir de los años 1930-1950 se desarrolló el estudio de gráficas aleatorias . A mediados de la década de 1990, se descubrió que muchos tipos diferentes de redes "reales" tienen propiedades estructurales bastante diferentes de las redes aleatorias. [2] A finales de la década de 2000, las redes de mundo pequeño y sin escala comenzaron a dar forma al surgimiento de la biología de sistemas, la biología de redes y la medicina de redes. En 2014, Frank Emmert-Streib utilizó métodos teóricos de grafos para analizar redes biológicas.
En la década de 1980, los investigadores comenzaron a ver el ADN o los genomas como el almacenamiento dinámico de un sistema de lenguaje con estados finitos computables precisos representados como una máquina de estados finitos . [3] Investigaciones recientes sobre sistemas complejos también han sugerido algunos puntos comunes de gran alcance en la organización de la información en problemas de biología, informática y física .
Las redes de interacción proteína-proteína (PIN) representan la relación física entre las proteínas presentes en una célula, donde las proteínas son nodos y sus interacciones son bordes no dirigidos . [4] Debido a su naturaleza no dirigida, es difícil identificar todas las proteínas involucradas en una interacción. Las interacciones proteína-proteína (PPI) son esenciales para los procesos celulares y también para las redes más analizadas en biología. Los PPI podrían descubrirse mediante diversas técnicas experimentales, entre las cuales el sistema de dos híbridos de levadura es una técnica comúnmente utilizada para el estudio de interacciones binarias. [5] Recientemente, estudios de alto rendimiento que utilizan espectrometría de masas han identificado grandes conjuntos de interacciones entre proteínas. [6]
Muchos esfuerzos internacionales han dado como resultado bases de datos que catalogan las interacciones proteína-proteína determinadas experimentalmente. Algunas de ellas son la Base de datos de referencia de proteínas humanas , la Base de datos de proteínas que interactúan , la Base de datos de interacción molecular (MINT), [7] IntAct, [8] y BioGRID . [9] Al mismo tiempo, se han propuesto múltiples enfoques computacionales para predecir interacciones. [10] FunCoup y STRING son ejemplos de este tipo de bases de datos, donde las interacciones proteína-proteína inferidas a partir de múltiples evidencias se recopilan y se ponen a disposición para uso público.
Estudios recientes han indicado la conservación de redes moleculares a lo largo de un tiempo evolutivo profundo. [11] Además, se ha descubierto que las proteínas con altos grados de conectividad tienen más probabilidades de ser esenciales para la supervivencia que las proteínas con grados menores. [12] Esta observación sugiere que la composición general de la red (no simplemente las interacciones entre pares de proteínas) es vital para el funcionamiento general de un organismo.
El genoma codifica miles de genes cuyos productos ( ARNm , proteínas) son cruciales para los diversos procesos de la vida, como la diferenciación celular, la supervivencia celular y el metabolismo. Los genes producen dichos productos mediante un proceso llamado transcripción, que está regulado por una clase de proteínas llamadas factores de transcripción . Por ejemplo, el genoma humano codifica casi 1.500 factores de transcripción de unión al ADN que regulan la expresión de más de 20.000 genes humanos. [13] El conjunto completo de productos genéticos y las interacciones entre ellos constituyen redes reguladoras de genes (GRN). Los GRN regulan los niveles de productos genéticos dentro de la célula y, a su vez, los procesos celulares.
Los GRN se representan con genes y factores transcripcionales como nodos y la relación entre ellos como bordes. Estos bordes son direccionales y representan la relación reguladora entre los dos extremos del borde. Por ejemplo, el borde dirigido del gen A al gen B indica que A regula la expresión de B. Por tanto, estos bordes direccionales no sólo pueden representar la promoción de la regulación genética sino también su inhibición.
Los GRN generalmente se construyen utilizando el conocimiento sobre regulación genética disponible en bases de datos como Reactome y KEGG . Las tecnologías de medición de alto rendimiento, como microarrays , RNA-Seq , ChIP-chip y ChIP-seq , permitieron la acumulación de datos transcriptómicos a gran escala, lo que podría ayudar a comprender los complejos patrones de regulación genética. [14] [15]
Las redes de coexpresión genética pueden percibirse como redes de asociación entre variables que miden la abundancia de transcripciones. Estas redes se han utilizado para proporcionar un análisis biológico del sistema de datos de microarrays de ADN, datos de secuencia de ARN, datos de miARN, etc. El análisis de redes de coexpresión de genes ponderados se utiliza ampliamente para identificar módulos de coexpresión y genes centrales intramodulares. [16] Los módulos de coexpresión pueden corresponder a tipos de células o vías, mientras que los centros intramodulares altamente conectados pueden interpretarse como representantes de sus respectivos módulos.
Las células descomponen los alimentos y los nutrientes en pequeñas moléculas necesarias para el procesamiento celular mediante una serie de reacciones bioquímicas. Estas reacciones bioquímicas están catalizadas por enzimas . El conjunto completo de todas estas reacciones bioquímicas en todas las vías representa la red metabólica . Dentro de la red metabólica, las moléculas pequeñas asumen el papel de nodos y pueden ser carbohidratos, lípidos o aminoácidos. Las reacciones que convierten estas pequeñas moléculas de una forma a otra se representan como aristas. Es posible utilizar análisis de redes para inferir cómo actúa la selección en las rutas metabólicas. [17]
Las señales se transducen dentro de las células o entre células y, por lo tanto, forman redes de señalización complejas que desempeñan un papel clave en la estructura del tejido. Por ejemplo, la vía MAPK/ERK se transduce desde la superficie celular al núcleo celular mediante una serie de interacciones proteína-proteína, reacciones de fosforilación y otros eventos. [18] Las redes de señalización normalmente integran redes de interacción proteína-proteína , redes reguladoras de genes y redes metabólicas . [19] [20] Las tecnologías de secuenciación de células individuales permiten la extracción de señalización intercelular; un ejemplo es NicheNet, que permite modelar la comunicación intercelular vinculando ligandos a genes diana. [21]
Las complejas interacciones en el cerebro lo convierten en un candidato perfecto para aplicar la teoría de redes. Las neuronas del cerebro están profundamente conectadas entre sí, y esto da como resultado la presencia de redes complejas en los aspectos estructurales y funcionales del cerebro. [22] Por ejemplo, se han demostrado propiedades de redes de mundo pequeño en conexiones entre regiones corticales del cerebro de primates [23] o durante la deglución en humanos. [24] Esto sugiere que las áreas corticales del cerebro no interactúan directamente entre sí, pero se puede llegar a la mayoría de las áreas desde todas las demás a través de solo unas pocas interacciones.
Todos los organismos están conectados a través de interacciones alimentarias. Si una especie come o es comida por otra especie, están conectadas en una intrincada red alimentaria de interacciones entre depredadores y presas. La estabilidad de estas interacciones ha sido una cuestión de larga data en ecología. [25] Es decir, si ciertos individuos son eliminados, ¿qué sucede con la red (es decir, colapsa o se adapta)? El análisis de redes se puede utilizar para explorar la estabilidad de la red alimentaria y determinar si ciertas propiedades de la red dan como resultado redes más estables. Además, el análisis de redes se puede utilizar para determinar cómo las eliminaciones selectivas de especies influirán en la red alimentaria en su conjunto. [26] Esto es especialmente importante considerando la posible pérdida de especies debido al cambio climático global.
En biología, las interacciones por pares han sido históricamente objeto de intensos estudios. Con los recientes avances en la ciencia de las redes , se ha hecho posible ampliar las interacciones por pares para incluir individuos de muchas especies involucradas en muchos conjuntos de interacciones para comprender la estructura y función de redes ecológicas más grandes . [27] El uso del análisis de redes puede permitir tanto el descubrimiento como la comprensión de cómo estas complejas interacciones se vinculan dentro de la red del sistema, una propiedad que anteriormente se había pasado por alto. Esta poderosa herramienta permite el estudio de varios tipos de interacciones (desde competitivas hasta cooperativas ) utilizando el mismo marco general. [28] Por ejemplo, las interacciones planta- polinizador son mutuamente beneficiosas y a menudo involucran muchas especies diferentes de polinizadores, así como muchas especies diferentes de plantas. Estas interacciones son fundamentales para la reproducción de las plantas y, por tanto, para la acumulación de recursos en la base de la cadena alimentaria para los consumidores primarios, pero estas redes de interacción están amenazadas por el cambio antropogénico . El uso del análisis de redes puede iluminar cómo funcionan las redes de polinización y, a su vez, puede informar los esfuerzos de conservación. [29] Dentro de las redes de polinización, el anidamiento (es decir, los especialistas interactúan con un subconjunto de especies con las que interactúan los generalistas), la redundancia (es decir, la mayoría de las plantas son polinizadas por muchos polinizadores) y la modularidad juegan un papel importante en la estabilidad de la red. [29] [30] Estas propiedades de la red pueden en realidad funcionar para retardar la propagación de los efectos de las perturbaciones a través del sistema y potencialmente amortiguar en cierta medida la red de polinización de los cambios antropogénicos. [30] De manera más general, la estructura de las interacciones de las especies dentro de una red ecológica puede decirnos algo sobre la diversidad, riqueza y solidez de la red. [31] Los investigadores pueden incluso comparar las construcciones actuales de redes de interacción de especies con reconstrucciones históricas de redes antiguas para determinar cómo las redes han cambiado con el tiempo. [32] Gran parte de la investigación sobre estas complejas redes de interacciones de especies está muy preocupada por comprender qué factores (por ejemplo, riqueza de especies, conectividad, naturaleza del entorno físico) conducen a la estabilidad de la red. [33] [34]
El análisis de redes proporciona la capacidad de cuantificar asociaciones entre individuos, lo que permite inferir detalles sobre la red en su conjunto a nivel de especie y/o población. [35] Una de las características más atractivas del paradigma de la red sería que proporciona un marco conceptual único en el que la organización social de los animales en todos los niveles (individual, díada, grupo, población) y para todos los tipos de interacción (agresiva, cooperativo, sexual, etc.). [36]
Los investigadores interesados en la etología de muchos taxones, desde insectos hasta primates, están empezando a incorporar el análisis de redes en sus investigaciones. Los investigadores interesados en insectos sociales (por ejemplo, hormigas y abejas) han utilizado análisis de redes para comprender mejor la división del trabajo, la asignación de tareas y la optimización de la búsqueda de alimento dentro de las colonias. [37] [38] [39] Otros investigadores están interesados en cómo las propiedades específicas de la red a nivel de grupo y/o población pueden explicar comportamientos a nivel individual. Los estudios han demostrado cómo la estructura de la red social animal puede verse influenciada por factores que van desde las características del entorno hasta las características del individuo, como la experiencia del desarrollo y la personalidad. A nivel individual, los patrones de conexiones sociales pueden ser un determinante importante de la aptitud , prediciendo tanto la supervivencia como el éxito reproductivo. A nivel de población, la estructura de la red puede influir en los patrones de procesos ecológicos y evolutivos, como la selección dependiente de la frecuencia y la transmisión de enfermedades e información. [40] Por ejemplo, un estudio sobre saltarines de cola metálica (un pequeño pájaro paseriforme) encontró que el grado de un macho en la red predecía en gran medida la capacidad del macho para ascender en la jerarquía social (es decir, eventualmente obtener un territorio y apareamiento). . [41] En los grupos de delfines mulares , el grado de un individuo y los valores de centralidad de intermediación pueden predecir si ese individuo exhibirá o no ciertos comportamientos, como el uso de movimientos laterales y de cola invertida para liderar los esfuerzos de viaje del grupo; Los individuos con valores altos de intermediación están más conectados y pueden obtener más información y, por lo tanto, están mejor preparados para liderar viajes en grupo y, por lo tanto, tienden a exhibir estos comportamientos de señalización más que otros miembros del grupo. [42]
El análisis de redes sociales también se puede utilizar para describir la organización social dentro de una especie de manera más general, lo que frecuentemente revela importantes mecanismos próximos que promueven el uso de ciertas estrategias de comportamiento. Estas descripciones están frecuentemente vinculadas a propiedades ecológicas (por ejemplo, distribución de recursos). Por ejemplo, los análisis de redes revelaron diferencias sutiles en la dinámica de grupo de dos especies de fisión-fusión de équidos relacionadas , la cebra de Grevy y los onagros , que viven en ambientes variables; Las cebras de Grevy muestran preferencias distintas en sus elecciones de asociación cuando se dividen en grupos más pequeños, mientras que los onagros no. [43] De manera similar, los investigadores interesados en primates también han utilizado análisis de redes para comparar organizaciones sociales en todo el orden diverso de primates , lo que sugiere que el uso de medidas de red (como centralidad , asortatividad , modularidad e intermediación) puede ser útil en términos de explicar los tipos. de comportamientos sociales que vemos dentro de ciertos grupos y no en otros. [44]
Finalmente, el análisis de las redes sociales también puede revelar importantes fluctuaciones en el comportamiento de los animales en entornos cambiantes. Por ejemplo, los análisis de redes en hembras de babuinos chacma ( Papio hamadryas ursinus ) revelaron importantes cambios dinámicos entre estaciones que antes se desconocían; En lugar de crear vínculos sociales estables y duraderos con amigos, se descubrió que los babuinos exhibían relaciones más variables que dependían de contingencias a corto plazo relacionadas con la dinámica a nivel de grupo, así como con la variabilidad ambiental. [45] Los cambios en el entorno de red social de un individuo también pueden influir en características como la "personalidad": por ejemplo, las arañas sociales que se juntan con vecinos más audaces tienden a aumentar también en audacia. [46] Este es un conjunto muy pequeño de ejemplos amplios de cómo los investigadores pueden utilizar el análisis de redes para estudiar el comportamiento animal. Actualmente, la investigación en esta área se está expandiendo muy rápidamente, especialmente porque el desarrollo más amplio de las etiquetas transmitidas por animales y la visión por computadora pueden usarse para automatizar la recopilación de asociaciones sociales. [47] El análisis de redes sociales es una herramienta valiosa para estudiar el comportamiento animal en todas las especies animales y tiene el potencial de descubrir nueva información sobre el comportamiento animal y la ecología social que antes no se entendía bien.
Dentro de un núcleo, el ADN está en constante movimiento. Acciones perpetuas como el plegamiento del genoma y la extrusión de Cohesin transforman la forma de un genoma en tiempo real. La ubicación espacial de las hebras de cromatina entre sí juega un papel importante en la activación o supresión de ciertos genes. Las redes de cromatina ADN-ADN ayudan a los biólogos a comprender estas interacciones mediante el análisis de los puntos en común entre diferentes loci . El tamaño de una red puede variar significativamente, desde unos pocos genes hasta varios miles y, por tanto, el análisis de redes puede proporcionar un apoyo vital para comprender las relaciones entre diferentes áreas del genoma. Como ejemplo, el análisis de loci espacialmente similares dentro de la organización en un núcleo con Genome Architecture Mapping (GAM) se puede utilizar para construir una red de loci con bordes que representen regiones genómicas altamente vinculadas.
El primer gráfico muestra la región Hist1 del genoma del ratón mm9 y cada nodo representa loci genómicos. Dos nodos están conectados por un borde si su desequilibrio de vinculación es mayor que el promedio en las 81 ventanas genómicas. Las ubicaciones de los nodos dentro del gráfico se seleccionan aleatoriamente y la metodología de elección de bordes produce una representación gráfica, simple de mostrar, pero rudimentaria, de las relaciones en el conjunto de datos. La segunda imagen ejemplifica la misma información que la anterior; Sin embargo, la red comienza con cada loci colocado secuencialmente en una configuración de anillo. Luego junta los nodos mediante interpolación lineal por su vinculación como porcentaje. La figura ilustra fuertes conexiones entre las ventanas genómicas centrales, así como los loci de borde al principio y al final de la región Hist1.
Para extraer información útil de una red biológica, es vital comprender las técnicas estadísticas y matemáticas para identificar relaciones dentro de una red. Los procedimientos para identificar asociaciones, comunidades y centralidad dentro de los nodos de una red biológica pueden proporcionar información sobre las relaciones de lo que representan los nodos, ya sean genes, especies, etc. La formulación de estos métodos trasciende las disciplinas y se basa en gran medida en la teoría de grafos y la informática. y bioinformática .
Hay muchas formas diferentes de medir las relaciones de los nodos al analizar una red. En muchos casos, la medida utilizada para encontrar nodos que comparten similitudes dentro de una red es específica de la aplicación que se utiliza. Uno de los tipos de medidas que utilizan los biólogos es la correlación , que se centra específicamente en la relación lineal entre dos variables. [48] Como ejemplo, el análisis de redes de coexpresión de genes ponderados utiliza la correlación de Pearson para analizar la expresión de genes vinculados y comprender la genética a nivel de sistemas. [49] Otra medida de correlación es el desequilibrio de vinculación . El desequilibrio de ligamiento describe la asociación no aleatoria de secuencias genéticas entre loci en un cromosoma determinado. [50] Un ejemplo de su uso es la detección de relaciones en datos GAM a través de intervalos genómicos basados en frecuencias de detección de ciertos loci. [51]
El concepto de centralidad puede resultar extremadamente útil al analizar estructuras de redes biológicas. Existen muchos métodos diferentes para medir la centralidad, como la intermediación, el grado, el vector propio y la centralidad de Katz. Cada tipo de técnica de centralidad puede proporcionar información diferente sobre los nodos de una red particular; Sin embargo, todos comparten el punto en común de que deben medir la prominencia de un nodo en una red. [52] En 2005, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard utilizaron medidas de centralidad con la red de interacción de proteínas de levadura. Descubrieron que las proteínas que exhibían una alta centralidad de intermediación eran más esenciales y se traducían estrechamente a la edad evolutiva de una proteína determinada. [53]
Estudiar la estructura comunitaria de una red subdividiendo grupos de nodos en regiones similares puede ser una herramienta integral para la bioinformática al explorar datos como una red. [54] Una red alimentaria de The Secaucus High School Marsh ejemplifica los beneficios de la agrupación, ya que las relaciones entre nodos son mucho más fáciles de analizar con comunidades bien formadas. Si bien el primer gráfico es difícil de visualizar, el segundo proporciona una mejor visión de los focos de relaciones alimentarias altamente conectadas que se esperarían en una red alimentaria. El problema de la detección comunitaria sigue siendo un problema activo. Los científicos y teóricos de grafos descubren continuamente nuevas formas de subseccionar redes y, por lo tanto, existe una gran cantidad de algoritmos diferentes para crear estas relaciones. [55] Como muchas otras herramientas que los biólogos utilizan para comprender datos con modelos de red, cada algoritmo puede proporcionar su propia visión única y puede variar ampliamente en aspectos como la precisión o la complejidad temporal del cálculo. En 2002, los biólogos dividieron una red alimentaria de mamíferos marinos en la Bahía de Chesapeake en comunidades utilizando un algoritmo de detección de comunidades basado en vecinos de nodos con alto grado de centralidad. Las comunidades resultantes mostraron una división considerable entre organismos pelágicos y bentónicos. [56] Dos algoritmos de detección de comunidades muy comunes para redes biológicas son el método de Lovaina y el algoritmo de Leiden.
El método Louvain es un algoritmo codicioso que intenta maximizar la modularidad , lo que favorece bordes pesados dentro de las comunidades y bordes dispersos entre, dentro de un conjunto de nodos. El algoritmo comienza cuando cada nodo está en su propia comunidad y se agrega iterativamente a la comunidad del nodo particular que favorece una mayor modularidad. [57] [58] Una vez que no puede ocurrir ningún aumento de modularidad al unir nodos a una comunidad, se construye una nueva red ponderada de comunidades como nodos con bordes que representan bordes entre comunidades y bucles que representan bordes dentro de una comunidad. El proceso continúa hasta que no se produzca ningún aumento en la modularidad. [59] Si bien el Método Louvain proporciona una buena detección de comunidades, hay algunas formas en las que es limitado. Al centrarse principalmente en maximizar una determinada medida de modularidad, se puede crear comunidades mal conectadas al degradar un modelo con el fin de maximizar una métrica de modularidad; Sin embargo, el método Louvain funciona de manera justa y puede ser fácil de entender en comparación con muchos otros algoritmos de detección comunitarios. [58]
El algoritmo de Leiden amplía el método de Lovaina proporcionando una serie de mejoras. Al unir nodos a una comunidad, solo se consideran los vecindarios que han cambiado recientemente. Esto mejora enormemente la velocidad de fusión de nodos. Otra optimización se encuentra en la fase de refinamiento, en la que el algoritmo elige aleatoriamente un nodo de un conjunto de comunidades con el que fusionarse. Esto permite una mayor profundidad en la elección de comunidades, ya que Lovaina se centra únicamente en maximizar la modularidad elegida. El algoritmo de Leiden, si bien es más complejo que el de Louvain, funciona más rápido con una mejor detección de comunidades y puede ser una herramienta valiosa para identificar grupos. [58]