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Besilato de atracurio

El besilato de atracurio , también conocido como besilato de atracurio , es un medicamento que se utiliza junto con otros medicamentos para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . [1] También se puede utilizar para ayudar con la intubación endotraqueal , pero generalmente se prefiere el suxametonio (succinilcolina) si esto debe hacerse rápidamente. [1] Se administra mediante inyección en una vena . [1] Los efectos son mayores alrededor de los 4 minutos y duran hasta una hora. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen enrojecimiento de la piel y presión arterial baja . [1] [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir reacciones alérgicas ; sin embargo, no se ha asociado con hipertermia maligna . [1] [2] La parálisis prolongada puede ocurrir en personas con afecciones como miastenia gravis . [1] No está claro si el uso en el embarazo es seguro para el bebé. [1] El atracurio pertenece a la familia de medicamentos bloqueadores neuromusculares y es del tipo no despolarizante . [1] Funciona bloqueando la acción de la acetilcolina en los músculos esqueléticos . [1]

El atracurio fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1983. [1] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [3] El atracurio está disponible como medicamento genérico . [1]

Usos médicos

El atracurio es un medicamento que se utiliza junto con otros medicamentos para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . Puede utilizarse para ayudar con la intubación endotraqueal , pero tarda hasta 2,5 minutos en lograr las condiciones adecuadas para la intubación. [1]

Duración de la acción

Los agentes bloqueantes neuromusculares se pueden clasificar de acuerdo con su duración de acción farmacológica, definida de la siguiente manera:

Efectos secundarios

Cardiovascular

La clase de agentes bloqueantes neuromusculares tetrahidroisoquinolinio , en general , se asocia con la liberación de histamina tras la administración rápida de una inyección intravenosa en bolo. [4] Hay algunas excepciones a esta regla; el cisatracurio (Nimbex), por ejemplo, es uno de esos agentes que no provoca la liberación de histamina incluso hasta dosis de 5×ED95 . La liberación de histamina es un fenómeno dependiente de la dosis, de modo que, con dosis crecientes administradas al mismo ritmo, hay una mayor propensión a provocar la liberación de histamina y sus secuelas resultantes. Lo más común es que la liberación de histamina tras la administración de estos agentes se asocie con enrojecimiento cutáneo observable (en la cara y los brazos, comúnmente), hipotensión y una taquicardia refleja consecuente . Estas secuelas son efectos muy transitorios: la duración total de los efectos cardiovasculares no es más de uno a dos minutos, mientras que el enrojecimiento facial puede tardar alrededor de 3 a 4 minutos en disiparse. Debido a que estos efectos son tan transitorios, no hay razón para administrar una terapia complementaria para mejorar los efectos cutáneos o cardiovasculares.

Broncoespasmo

En ocasiones se ha informado de broncoespasmo con el uso de atracurio. [5] [6] [7] [8] Sin embargo, este efecto indeseable en particular no parece observarse tan a menudo como el observado con rapacuronio, lo que llevó a la retirada de la aprobación de este último para uso clínico en todo el mundo.

El problema del broncoespasmo adquirió prominencia en el campo de los agentes bloqueantes neuromusculares después de la retirada del uso clínico del rapacuronio (Raplon, un agente bloqueador neuromuscular esteroide comercializado por Organon) en 2001 [9] [10] después de varios eventos graves de broncoespasmo, [11] [12] incluyendo cinco muertes inexplicables, [13] después de su administración. El broncoespasmo no era un fenómeno desconocido antes del rapacuronio: se han observado informes ocasionales de broncoespasmo también con los agentes prototípicos, tubocurarina [14] [15] [16] y succinilcolina [ 17] [18] [19] [20] [21] así como alcuronio [22] , pancuronio [23] [24] vecuronio [25] [ 26] y galamina [27] .

Convulsiones

Las convulsiones rara vez ocurren. [1]

Debido a que el atracurio sufre la eliminación de Hofmann como una ruta primaria de quimiodegradación, uno de los principales metabolitos de este proceso es la laudanosina , un alcaloide amino terciario que se informa que es un estimulante modesto del SNC con actividad epileptogénica [28] y efectos cardiovasculares como hipotensión y bradicardia. [29] Como parte de la entonces feroz batalla de marketing entre las compañías farmacéuticas competidoras (Burroughs Wellcome Co. y Organon, Inc.) con sus respectivos productos, muy poco después de la introducción clínica del atracurio, se difundió información errónea de manera rápida y sutil de que el uso clínico del atracurio probablemente resultaría en una terrible tragedia debido al riesgo clínico significativo por medio de convulsiones francas inducidas por el subproducto laudanosina [28] - la hipótesis postulada es que la laudanosina producida a partir de la quimiodegradación del atracurio original cruzaría la barrera hematoencefálica en concentraciones suficientemente altas como para conducir a focos epileptogénicos. [30] Afortunadamente, tanto para el público como para el atracurio, las investigaciones iniciales rápidas fracasaron irrefutablemente en encontrar evidencia evidente o en EEG de una conexión entre la administración de atracurio y la actividad epileptogénica. [31] [32] De hecho, debido a que la laudanosina se elimina principalmente por excreción renal, un estudio en gatos que modelaba pacientes anéfricos llegó tan lejos como para corroborar que los cambios en el EEG, cuando se observaban, eran evidentes solo en concentraciones plasmáticas de 8 a 10 veces mayores que las observadas en humanos durante las infusiones de atracurio. [33] Por lo tanto, el estudio en gatos predijo que, después de la administración de atracurio en un paciente anéfrico, la acumulación de laudanosina y la toxicidad cardiovascular o del SNC relacionada eran poco probables, una predicción que se correlacionó muy bien con un estudio en pacientes con insuficiencia renal y sometidos a trasplante renal cadavérico. [34] Además, casi una década después, el trabajo de Cardone et al . [35] confirmaron que, de hecho, son los agentes bloqueadores neuromusculares esteroides pancuronio y vecuronio los que, cuando se introducen directamente en el SNC, probablemente causan excitación aguda y convulsiones, debido a la acumulación de calcio citosólico causada por la activación de los canales iónicos del receptor de acetilcolina. A diferencia de los dos agentes esteroides, ni el atracurio ni la laudanosina causaron tal acumulación de calcio intracelular. Poco más de dos décadas después, con la disponibilidad del atracurio, hay pocas dudas de que la acumulación de laudanosina y la toxicidad relacionada probablemente nunca se observarán con las dosis de atracurio que se utilizan generalmente. [29]

La laudanosina es también un metabolito del cisatracurio que, debido a su estructura idéntica a la del atracurio, sufre quimiodegradación mediante eliminación de Hofmann in vivo . Las concentraciones plasmáticas de laudanosina generadas son menores cuando se utiliza cisatracurio. [29]

Farmacocinética

El atracurio es susceptible a la degradación por eliminación de Hofmann e hidrólisis de ésteres como componentes de los procesos metabólicos in vivo . [36] [37] Los estudios in vitro iniciales parecieron indicar un papel importante para la hidrólisis de ésteres [36] pero, con la acumulación de datos clínicos a lo largo del tiempo, la preponderancia de la evidencia indicó que la eliminación de Hofmann a pH fisiológico es la principal vía de degradación [37], lo que reivindica la premisa del diseño del atracurio para que experimente un metabolismo independiente de los órganos. [38]

La eliminación de Hofmann es un proceso dependiente de la temperatura y el pH, y por lo tanto la tasa de degradación del atracurio in vivo está altamente influenciada por el pH y la temperatura corporales: un aumento del pH corporal favorece el proceso de eliminación, [39] [40] mientras que una disminución de la temperatura ralentiza el proceso. [38] De lo contrario, el proceso de degradación no se ve afectado por el nivel de actividad de la esterasa plasmática, la obesidad, [41] la edad, [42] o por el estado de la función renal [43] [44] [45] [46] o hepática. [47] Por otro lado, la excreción del metabolito, laudanosina, y, en pequeña medida, el propio atracurio, depende de las funciones hepática y renal que tienden a ser menos eficientes en la población de edad avanzada. [42] [45] La presentación farmacéutica es una mezcla de los diez estereoisómeros posibles. Aunque hay cuatro estereocentros, lo que podría dar 16 estructuras, hay un plano de simetría que pasa por el centro del puente diéster, y así se forman 6 estructuras meso (estructuras que se pueden superponer al tener la configuración opuesta y luego una rotación de 180°). Esto reduce el número de dieciséis a diez. Hay tres isómeros cis-cis (un par enantiomérico y una estructura meso), cuatro isómeros cis-trans (dos pares enantioméricos) y tres isómeros trans-trans (un par enantiomérico y una estructura meso). Las proporciones de isómeros cis-cis, cis-trans y trans-trans están en la proporción de 10,5 :6,2 :1. [isómeros cis-cis ≈ 58% isómeros cis-trans ≈ 36% isómeros trans-trans ≈ 6%]. Una de las tres estructuras cis-cis se comercializa como preparación de un solo isómero, cisatracurio (nombre comercial Nimbex); tiene la configuración 1R, 2R, 1′R, 2′R en los cuatro estereocentros. El fármaco betabloqueante nebivolol tiene diez estructuras similares con 4 estereocentros y un plano de simetría, pero solo dos se presentan en la preparación farmacéutica.

Parámetros de la función intramuscular

Historia

El besilato de atracurio fue elaborado por primera vez en 1974 por George H. Dewar, [48] farmacéutico y candidato a doctorado en química medicinal en el grupo de investigación de química medicinal de John B. Stenlake en el Departamento de Farmacia de la Universidad de Strathclyde , Escocia . Dewar denominó por primera vez a este compuesto "33A74" [48] antes de su eventual aparición en la clínica como atracurio. El atracurio fue la culminación de un enfoque racional para el diseño de fármacos para producir el primer relajante muscular esquelético no esteroide no despolarizante que sufre quimiodegradación in vivo . El término quimiodegradación fue acuñado por Roger D. Waigh, Ph.D., [49] también farmacéutico e investigador postdoctoral en el grupo de investigación de Stenlake. La Universidad Strathclyde otorgó la licencia de atracurio a la Wellcome Foundation del Reino Unido, que desarrolló el fármaco (conocido entonces como BW 33A [50] ) y su introducción en los primeros ensayos en humanos en 1979, [40] [51] y luego, finalmente, su primera introducción (como una mezcla de los diez estereoisómeros [52] ) en la práctica anestésica clínica en el Reino Unido, en 1983, bajo el nombre comercial de Tracrium.

La premisa para el diseño del atracurio y varios de sus congéneres surgió del conocimiento de que una estructura bis -cuaternaria es esencial para la actividad de bloqueo neuromuscular : idealmente, por lo tanto, una entidad química desprovista de esta estructura bis -cuaternaria debido a la susceptibilidad a productos de degradación inactivos por procesos independientes de las enzimas resultaría invaluable en el uso clínico de un fármaco con un inicio y duración de acción predecibles. La eliminación de Hofmann proporcionó precisamente esta base: es un proceso químico en el que un compuesto de amonio cuaternario adecuadamente activado puede degradarse por las condiciones ligeramente alcalinas presentes en el pH y la temperatura fisiológicos. [53] En efecto, la eliminación de Hofmann es un proceso químico de adición retro-Michael. Es importante señalar aquí que el proceso fisiológico de eliminación de Hofmann difiere del proceso de degradación de Hofmann no fisiológico : este último es una reacción química en la que una sal sólida de hidróxido de amonio cuaternario se calienta a 100 °C, o se hierve una solución acuosa de la sal. Independientemente del proceso de Hofmann al que se haga referencia, los productos finales en ambas situaciones serán los mismos: un alqueno y una amina terciaria .

El enfoque de utilizar la eliminación de Hofmann como un medio para promover la biodegradación tuvo sus raíces en observaciones mucho más tempranas de que el alcaloide cuaternario petalina (obtenido de la planta libanesa Leontice leontopetalum ) experimentaba fácilmente una fácil eliminación de Hofmann a una amina terciaria llamada leonticina al pasar a través de una resina de intercambio iónico básica (a diferencia de una ácida). [54] El grupo de investigación de Stenlake avanzó este concepto al sintetizar sistemáticamente numerosos β-aminoésteres de amonio cuaternario [55] [56] [57] [58] y β-aminocetonas [59] y los evaluó para la actividad relajante del músculo esquelético: uno de estos compuestos, [51] [57] inicialmente etiquetado como 33A74, [48] [60] eventualmente condujo a un mayor desarrollo clínico y llegó a ser conocido como atracurio.

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