Los ácidos aristolóquicos ( en inglés: / əˌrɪstəˈl oʊkɪk / ) son una familia de fitoquímicos cancerígenos , mutagénicos y nefrotóxicos que se encuentran comúnmente en la familia de plantas con flores Aristolochiaceae ( hierbas de nacimiento ) . El ácido aristolóquico ( AA) I es el más abundante. [1] La familia Aristolochiaceae incluye los géneros Aristolochia y Asarum ( jengibre silvestre), que se usan comúnmente en la medicina herbal china . [2] [3] Aunque estos compuestos están ampliamente asociados con problemas renales, cánceres de hígado y uroteliales, el uso de plantas que contienen AA con fines medicinales tiene una larga historia. La FDA ha emitido advertencias sobre el consumo de suplementos que contienen AA.
Las plantas de la hierba de San Juan y los ácidos aristolóquicos que contienen eran bastante comunes en los textos médicos de la antigua Grecia y Roma, y se establecieron como una hierba allí en el siglo V a. C. [4] La hierba de San Juan apareció en los textos ayurvédicos en el año 400 d. C. y en los textos chinos más tarde en el siglo V. En estos tiempos antiguos, se usaba para tratar problemas renales y urinarios, así como gota, mordeduras de serpiente y una variedad de otras dolencias. También se consideraba un anticonceptivo eficaz. En muchos de estos casos, la hierba de San Juan era solo uno de los muchos ingredientes utilizados para crear ungüentos o bálsamos. A principios del siglo I, en los textos romanos, los ácidos aristolóquicos se mencionan por primera vez como un componente de medicamentos de ingestión frecuente para tratar cosas como asma, hipo, espasmos, dolores y expulsión de placenta . [4]
La intoxicación por ácido aristolóquico se diagnosticó por primera vez en una clínica de Bruselas (Bélgica), cuando se observaron casos de nefritis que conducían a una rápida insuficiencia renal en un grupo de mujeres que habían tomado el mismo suplemento para bajar de peso, Aristolochia fangchi , que contenía ácido aristolóquico. [5] Esta nefritis se denominó "nefropatía por hierbas chinas" (CHN) debido al origen del suplemento para bajar de peso. [6] Más tarde se descubrió que una afección similar conocida anteriormente como nefropatía endémica de los Balcanes (BEN), caracterizada por primera vez en la década de 1950 en el sudeste de Europa, también era el resultado del consumo de ácido aristolóquico (AA). La BEN progresa más lentamente que la nefritis que se observa en la CHN, pero es probable que esté causada por la exposición a niveles bajos de AA, posiblemente por la contaminación de las semillas de harina de trigo por una planta de la familia de las aristolochias, Aristolochia clematitis . [7] La CHN y la BEN se incluyen dentro de lo que ahora se conoce como nefropatía por ácido aristolóquico, el síntoma predominante de intoxicación por AA. [6]
Un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine en octubre de 2017 informó de una alta incidencia de cáncer de hígado en Asia, en particular Taiwán, donde se observa la "firma mutacional bien definida" de los ácidos aristolóquicos. Se encontró el mismo vínculo en Vietnam y otros países del sudeste asiático, en comparación con tasas mucho más bajas encontradas en Europa y América del Norte. [8]
El fármaco herbario conocido como ácido aristolóquico contiene una mezcla de numerosos ácidos carboxílicos de nitrofenantreno estructuralmente relacionados que generalmente consisten en dos compuestos principales: ácido aristolóquico I (AA-I) y ácido aristolóquico II (AA-II). La biosíntesis de estos compuestos ha sido de considerable interés debido en gran parte a la inclusión tanto de un ácido carboxílico arilo como de una funcionalidad arilo nitro (poco común en productos naturales) dentro de sus estructuras, lo que sugirió una aparente relación biogenética con los conocidos alcaloides de aporfina. [9] Además, esta asociación sugirió una relación biosintética con la norlaudanosolina ( tetrahidropapaverolina ) o precursores de bencilisoquinolina relacionados , que a su vez se derivan de la tirosina (2). [10] Estudios de alimentación ( Aristolochia sipho ) utilizando de forma independiente compuestos marcados únicamente con 14 C [3- 14 C]-tirosina, [2- 14 C]-dopamina y [2- 14 C]-dihidroxifenilalanina dieron como resultado el aislamiento de [ 14 C]-AA-I en cada caso, lo que ilustró que el alcaloide de aporfina estefanina (11) podría ser un precursor de AA-I ya que la tirosina, L-DOPA (3) y dopamina (4) eran precursores conocidos de norlaudanosolina: la tirosina (2) se metaboliza a L -DOPA (3) que se convierte en dopamina (4) que se metaboliza a 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL); la ciclización de estos dos compuestos da como resultado la formación de norlaudanosolina a través de una condensación similar a Pictet-Spengler catalizada por la sintetasa de norlaudanosolina. [11] [12]
Estudios de alimentación posteriores que utilizaron (±)‑[4‑ 14 C]-norlaudanosolina también dieron como resultado la formación de AAI marcado con 14 C, lo que sugiere además que la norlaudanosolina y la estefanina (11) podrían tener una posible intermediación en la biosíntesis de AA-I. Los estudios de degradación del AA-I marcado con 14 C aislado demostraron que el átomo de carbono en la posición del anillo C4 de la benciltetrahidroisoquinolina norlaudanosolina se incorporó exclusivamente en la fracción de ácido carboxílico de AAI. Cuando se repitió este estudio pero utilizando [4‑ 14 C]-tetrahidropapaverina, no se aisló AAI marcado; esta observación estableció que se requería una reacción oxidativa de fenol para la biosíntesis de AA-I a partir de norlaudanosolina, lo que respalda aún más la intermediación de los intermediarios de aporfina. [13] Los resultados de un experimento de alimentación ( A. sipho ) con (±)‑[3‑ 14 C, 15 N]-tirosina seguido de degradación del AA-I doblemente marcado aislado proporcionaron evidencia de que el grupo nitro del AA-I se origina del grupo amino de la tirosina. [10]
La confirmación de la participación de intermediarios de aporfina en la ruta biogenética de norlaudanosolina a AA-I se obtuvo unas dos décadas después a través de una serie de estudios de alimentación ( Aristolochia bracteata ) utilizando varios precursores hipotéticos de benciltetrahidroisoquinolina y aporfina marcados. [14] Los experimentos de alimentación con (±)-[5',8- 3 H 2 ; 6- metoxi - 14 C]-nororientalina dieron como resultado el aislamiento de la AA-I doblemente marcada. La escisión del grupo metilendioxi con captura del formaldehído marcado con 14 C resultante confirmó que esta funcionalidad se formó a partir del segmento o -metoxifenol del anillo de tetrahidroisoquinolina de la nororientalina. (±)-[5',8- 3 H 2 ]-Orientalina también se incorporó a AA-I. Estas observaciones implicaron que la aporfina prestefanina (10) sería un intermediario obligatorio en la biosíntesis, que involucraría la intermediación de las proaporfinas orientalinona (8) y orientalinol (9) a través de la secuencia intramolecular dienona-dienol-fenol conocida para la transformación de benciltetrahidroisoquinolinas en aporfinas. [15] Se ha sugerido un papel potencial para CYP80G2, un citocromo P450 que se ha demostrado que cataliza el acoplamiento intramolecular de fenol CC de varias benciltetrahidroisoquinolinas, en esta transformación de orientalina (7) a prestefanina (10). [16] La (±)‑[ aril ‑ 3H ]‑prestefanina se incorporó a AA-I, lo que confirma su intermediación en la biosíntesis; y también (±)‑[ aril ‑ 3H ]‑estefanina se incorporó a AA-I. [14] Esta transformación final, es decir, estefanina (11) a AA-I (12), implica una escisión oxidativa poco común del anillo B de la estructura de aporfina para dar un ácido carboxílico de fenantreno sustituido con nitro. Por lo tanto, tomados en conjunto, estos experimentos respaldan la secuencia descrita para la biosíntesis del ácido aristolóquico I a partir de norlaudanosolina.
La exposición al ácido aristolóquico se asocia con una alta incidencia de tumorogénesis uroepitelial , [17] y está vinculada al cáncer urotelial. [18] [19] Dado que el ácido aristolóquico es un mutágeno, causa daños con el tiempo. A menudo, a los pacientes se les diagnostica primero nefropatía por ácido aristolóquico (AAN), que es una nefropatía de progresión rápida y los pone en riesgo de insuficiencia renal y cáncer urotelial. Sin embargo, el cáncer urotelial solo se observa mucho tiempo después del consumo. Un estudio estimó que, en promedio, el cáncer detectable se desarrolla diez años después del inicio del consumo diario de ácido aristolóquico. [6]
Se puede confirmar la presencia de AAN en un paciente mediante un análisis fitoquímico de los productos vegetales consumidos y la detección de aductos de ADN de aristolactama en las células renales. (El ácido aristolóquico se metaboliza en aristolactama). Además, las proteínas mutadas en los cánceres renales como resultado de la transversión de los pares A : T a T:A se observan característicamente en las mutaciones inducidas por el ácido aristolóquico. En algunos casos, la detección temprana que da como resultado el cese del consumo de productos de aristoloquia puede conducir a la reversión del daño renal. [7] [20]
Una vez ingerido por vía oral, el ácido aristolóquico I se absorbe a través del tracto gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo. [7] Se distribuye por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo. [7]
Los ácidos aristolóquicos se metabolizan por vías de oxidación y reducción, o metabolismo de fase I. La reducción del ácido aristolóquico I produce aristolactama I [21] , que se ha observado en la orina. El procesamiento posterior de la aristolactama I por O-desmetilación da como resultado aristolactama Ia, el metabolito primario. [7] [22] Además, la nitrorreducción da como resultado un ion N-acilnitrenio, que puede formar aductos de base de ADN, lo que le da al ácido aristolóquico I sus propiedades mutagénicas. [6] [7] [22]
Los aductos de aristolactama I que están unidos al ADN son extremadamente estables; se han detectado en muestras de biopsia de pacientes tomadas 20 años después de la exposición a plantas que contienen ácido aristolóquico. [23]
La excreción de los ácidos aristolóquicos y sus metabolitos se realiza a través de la orina. [7]
No se conoce el mecanismo exacto de acción del ácido aristolóquico, especialmente en lo que respecta a la nefropatía. Se cree que los efectos cancerígenos de los ácidos aristolóquicos son el resultado de la mutación del gen supresor de tumores TP53 , que parece ser exclusivo de la carcinogénesis asociada al ácido aristolóquico. [20] La nefropatía causada por el consumo de ácido aristolóquico no se entiende mecánicamente, pero se encuentran aductos de ADN característicos de las mutaciones inducidas por el ácido aristolóquico en los riñones de pacientes con AAN, lo que indica que podrían desempeñar un papel. [20]
En abril de 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una alerta de salud para el consumidor advirtiendo contra el consumo de productos botánicos, vendidos como " medicamentos tradicionales " o como ingredientes en suplementos dietéticos, que contuvieran ácido aristolóquico. [24] La agencia advirtió que el consumo de productos que contienen ácido aristolóquico estaba asociado con "daño renal permanente, que a veces resulta en insuficiencia renal que ha requerido diálisis renal o trasplante de riñón. Además, algunos pacientes han desarrollado ciertos tipos de cánceres, que se producen con mayor frecuencia en el tracto urinario". [24]
En agosto de 2013, dos estudios identificaron una firma mutacional del ácido aristolóquico en pacientes con cáncer del tracto urinario superior de Taiwán. [25] [26] El efecto cancerígeno es el más potente encontrado hasta ahora, superando la cantidad de mutaciones en el cáncer de pulmón inducido por el tabaquismo y el melanoma expuesto a los rayos UV. La exposición al ácido aristolóquico también puede causar ciertos tipos de cáncer de hígado. [25]
