Se han aislado muchos derivados diferentes de la aporfina de las plantas. [1] Por ejemplo, muchos nenúfares ( especies de Nymphaea ) producen alcaloides de aporfina como ninfeína, ninfalina, nufarina, α- y β-nupharidina. [2]
Los productos naturales de aporfina se presentan en forma isomérica (R) o (S) , o pueden ser aquirales . Además, los productos naturales a base de morfina se pueden calentar en ácido para dar lugar a productos de degradación de la aporfina; un ejemplo es la apomorfina, un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del Parkinson, que fue descubierto por primera vez por el químico finlandés Adolf Edvard Arppe en 1845. [4]
Las aporfinas pueden presentarse como isómeros (R) o (S), o como compuestos aquirales, y aunque muchos de ellos son tóxicos, algunos se han utilizado por su valor medicinal y han sido aprobados por la FDA y los mercados mundiales.
Apomorfina
La apomorfina es un derivado de la aporfina. El compuesto se obtiene calentando la morfina con ácido clorhídrico . Contrariamente a su nombre, la apomorfina no contiene morfina ni su esqueleto, ni se une a los receptores opioides . El prefijo apo- indica que es un derivado de la morfina.
Históricamente, la apomorfina ha tenido diversos usos clínicos, entre ellos, como tratamiento para la ansiedad y los antojos en alcohólicos, como emético y, más recientemente, en el tratamiento de la disfunción eréctil . También se utilizó como tratamiento privado para la adicción a la heroína. Aun así, no hay evidencia clínica de que la apomorfina sea un tratamiento eficaz y seguro para la adicción a los opiáceos .
En la actualidad, la apomorfina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Es un emético potente , que se administra habitualmente con un antiemético como la domperidona . La apomorfina también se utiliza en medicina veterinaria para inducir la emesis terapéutica en caninos que han ingerido recientemente sustancias tóxicas o extrañas. [5]
Efectos
La aporfina es un agonista del receptor de dopamina que se dirige a los receptores D1 y D2 . [6] En roedores, se ha demostrado que la administración de aporfina activa la expresión genética , específicamente en los núcleos del hipotálamo , lo que resulta en un comportamiento estereotipado de erección y bostezo. En humanos, la aporfina produce erecciones no sexuales que se mejoran con la estimulación erótica sin cambios en la libido, pero pueden ocurrir efectos secundarios significativos. Se ha desarrollado una formulación sublingual de aporfina 2-4 mg con un inicio de acción rápido, que ha demostrado ser eficaz en pacientes con disfunción eréctil con diabetes controlada , hipertensión , hipertrofia prostática benigna o enfermedad vascular coronaria. [7]
Síntesis
La aporfina y sus derivados pueden obtenerse mediante diversos métodos sintéticos.
Se han sintetizado varios productos naturales, incluidos análogos semisintéticos pertenecientes a la clase de las aporfinas. Entre ellos se encuentran la apomorfina de Neumeyer [8] y Raminelli [9] , la pukateína de Happel [10], la isocoridina de Di [11] , la nuciferina y la oliverolina de Cuny [12] [13], la glaucina de Meyers [14], la dicentina de Cava [15] y la lisicamina de Raminelli [16] .
Toxicidad
La mayoría de los alcaloides de la aporfina son tóxicos y suelen presentar efectos antagónicos a la dopamina. Muchos de ellos tienen actividad anticonvulsiva o inducen convulsiones en animales debido a su actividad citotóxica . [17]
Se ha descubierto que algunos alcaloides de la aporfina (como la crebanina) presentan actividad arrítmica y mayor toxicidad. En un estudio, se evaluaron un par de derivados diana por su potencial antiarrítmico en el modelo de ratón de fibrilación ventricular . Aquí, se llevaron a cabo análisis preliminares de la relación estructura-actividad/toxicidad. De estos derivados diana, un determinado producto bromo-sustituido de la crebanina mostró una actividad antiarrítmica significativa y una menor toxicidad. En un número significativo de ratas, este producto provocó una reducción en la incidencia de fibrilación ventricular, un aumento en la reanudación del ritmo sinusal a partir de una arritmia y un aumento en el mantenimiento del ritmo sinusal. Los resultados de este estudio limitado indican que este alcaloide de la aporfina específico podría considerarse un candidato prometedor en el tratamiento de la arritmia. [18]
Farmacología
Según la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos, los derivados de la aporfina pueden tratar enfermedades inducidas por estrés oxidativo. En concreto, inhibe la peroxidasa lipídica y realiza actividades de eliminación de radicales libres, por lo que exhibe un efecto protector sobre las células endoteliales . Esto reduce el estrés oxidativo que puede inducir enfermedades como enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, enfermedad renal, diabetes, cáncer, etc. [19]
Se afirma que los alcaloides de aporfina presentes en Litsea glutinosa , una planta tropical con propiedades antioxidantes y antiparasitarias, contribuyen a la actividad anticancerígena. Las investigaciones han demostrado los efectos antiproliferativos y citotóxicos de los extractos de Litsea glutinosa que contienen aporfina. [20]
La ( R )-aporfina es un antagonista del receptor de dopamina D 1 con una Ki de 717 nM [21] y un antagonista del receptor de dopamina D 2 con una Ki de 527 nM. [22] La aporfina y sus alcaloides relacionados bulbocapnina , boldina , glaucina y corituberina son antipsicóticos, ejercen una actividad antinociceptiva reversible por naloxona y, a excepción de la corituberina, son anticonvulsivos. [23] Algunos derivados de la aporfina como la ( S )-(+)- N -propilnorapomorfina tienen potencial como antipsicóticos con un perfil de efectos secundarios bajo. La ( S )-(+)- N -propilnorapomorfina es altamente selectiva para los tractos dopaminérgicos mesolímbicos y funciona como agonista parcial eficaz, sin elevación de la prolactina. [24]
La especie Nymphaea , particularmente Nymphaea Caerulea , contiene alcaloides de aporfina y se utiliza en varios contextos. [26] Se informa que los extractos de esta planta cuando se ingieren o se fuman en dosis altas producen euforia y alucinaciones . Comúnmente conocida como el loto azul, Nymphaea Caerulea está disponible en varias formas, incluido material vegetal seco, tés y extractos para cigarrillos electrónicos. Los efectos psicoactivos de la flor se atribuyen a dos alcaloides de aporfina: apomorfina y nuciferina . Estos compuestos tienen efectos mixtos sobre los receptores de serotonina y dopamina , funcionando como un agonista dopaminérgico. [27]
Efectos sobre los animales
No existen estudios sobre la aporfina en animales. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios sobre la inyección subcutánea de apomorfina, la forma bioactiva de la aporfina. En un estudio de 5 días, se administró a ratones hasta 10 mg/kg de apomorfina por vía subcutánea diariamente. No se observaron efectos adversos aparte de un ligero aumento en los niveles de dopamina. [28] Cabe destacar que la apomorfina se utiliza en clínicas veterinarias como emético debido a sus graves efectos no deseados que provocan vómitos. [29]
En otro estudio, se administró a ratones una dosis única de 40 mg/kg de apomorfina. Se observó un ligero daño del ADN en el tejido cerebral tres horas después del tratamiento. [30]
^ Stévigny C, Bailly C, Quetin-Leclercq J (marzo de 2005). "Potencialidades citotóxicas y antitumorales de los alcaloides aporfinoides". Química medicinal actual. Agentes anticáncer . 5 (2): 173–182. doi :10.2174/1568011053174864. hdl :2078.1/10136. PMID: 15777224.
^ Oliver-Bever B (enero de 1983). "Plantas medicinales en África tropical occidental. II. Plantas que actúan sobre el sistema nervioso". Revista de Etnofarmacología . 7 (1): 1–93. doi :10.1016/0378-8741(83)90082-X. PMID 6132025.
^ Hoet S, Stévigny C, Block S, Opperdoes F, Colson P, Baldeyrou B, et al. (mayo de 2004). "Alcaloides de Cassytha filiformis y aporfinas relacionadas: actividad antitripanosómica, citotoxicidad e interacción con el ADN y las topoisomerasas". Planta Medica . 70 (5): 407–413. doi :10.1055/s-2004-818967. PMID 15124084.
^ Auffret M, Drapier S, Vérin M (junio de 2018). "Las múltiples caras de la apomorfina: lecciones del pasado y desafíos para el futuro". Drugs in R&D . 18 (2): 91–107. doi :10.1007/s40268-018-0230-3. PMC 5995787 . PMID 29546602.
^ Guardia J, Casas M, Prat G, Trujols J, Segura L, Sánchez-Turet M (octubre de 2002). "La prueba de apomorfina: ¿un marcador biológico para el trastorno por dependencia de la heroína?". Addiction Biology . 7 (4): 421–426. doi :10.1080/1355621021000006206. PMID 14578019. S2CID 32386793.
^ Goldman ME, Kebabian JW (enero de 1984). "Enantiómeros de aporfina. Interacciones con los receptores de dopamina D-1 y D-2". Farmacología molecular . 25 (1): 18–23. PMID 6231468.
^ Anastasiadis AG, Droggin D, Davis AR, Salomon L, Shabsigh R (enero de 2004). "Disfunción sexual masculina y femenina: epidemiología, fisiopatología, clasificaciones y tratamiento". Principios de la medicina específica de género: Aporphine SL . Academic Press. págs. 573–585. doi :10.1016/B978-012440905-7/50321-2. ISBN978-0-12-440905-7.
^ Neumeyer JL, Neustadt BR, Oh KH, Weinhardt KK, Boyce CB, Rosenberg FJ, Teiger DG (noviembre de 1973). "Aporfinas. 8. Síntesis total y evaluación farmacológica de (más o menos)-apomorfina, (más o menos)-apocodeína, (más o menos)-Nn-propilnorapomorfina y (más o menos)-Nn-propilnorapocodeína". Revista de química medicinal . 16 (11): 1223–1228. doi :10.1021/jm00269a601. PMID 4201182.
^ Muraca AC, Perecim GP, Rodrigues A, Raminelli C (20 de junio de 2017). "Síntesis total convergente de (±)-apomorfina mediante la química de la bencina: perspectivas sobre los mecanismos implicados en el paso clave". Síntesis . 49 (16): 3546–3557. doi :10.1055/s-0036-1588855. ISSN 0039-7881.
^ Zymalkowski F, Happel KH (septiembre de 1969). "[La síntesis total de (más menos) -pukateína]". Chemische Berichte . 102 (9): 2959–2966. doi :10.1002/cber.19691020910. PMID 5806148.
^ Zhong M, Jiang Y, Chen Y, Yan Q, Liu J, Di D (1 de noviembre de 2015). "Síntesis total asimétrica de (S)-isocoridina". Tetrahedron: Asymmetry . 26 (20): 1145–1149. doi :10.1016/j.tetasy.2015.09.008. ISSN 0957-4166.
^ Cuny GD (10 de febrero de 2004). "Ortoarilación intramolecular de fenoles utilizados en la síntesis de los alcaloides de aporfina (.+-.)-Lirinidina y (.+-.)-Nuciferina". ChemInform . 35 (6). doi :10.1002/chin.200406170. ISSN 0931-7597.
^ Ku AF, Cuny GD (marzo de 2015). "Estudios sintéticos de alcaloides de aporfina 7-oxigenados: preparación de (-)-oliverolina, (-)-nornuciferidina y derivados". Organic Letters . 17 (5): 1134–1137. doi :10.1021/acs.orglett.5b00007. PMID 25710592.
^ Gottlieb L, Meyers AI (octubre de 1990). "Una síntesis asimétrica de aporfina y alcaloides relacionados a través de formamidinas quirales. (+)-glaucina, (+)-homoglaucina y (-)-8,9-didemetoxitalisopavina". The Journal of Organic Chemistry . 55 (21): 5659–5662. doi :10.1021/jo00308a029. ISSN 0022-3263.
^ Cava MP, Stern P, Wakisaka K (1973-01-01). "Una síntesis fotoquímica mejorada de aporfina: Nuevas síntesis de dicentrina y casameridina". Tetrahedron . 29 (15): 2245–2249. doi :10.1016/S0040-4020(01)93344-7. ISSN 0040-4020.
^ Rossini AF, Muraca AC, Casagrande GA, Raminelli C (octubre de 2015). "Síntesis total de alcaloides de aporfina a través de la química de bencina: un enfoque para la formación de núcleos de aporfina". The Journal of Organic Chemistry . 80 (20): 10033–10040. doi :10.1021/acs.joc.5b01634. PMID 26375603.
^ Wu YC (2006). "Nueva investigación y desarrollo sobre las plantas anonáceas de Formosa. Aporfinoides". Estudios en química de productos naturales . Elsevier. págs. 957–1023.
^ Centro Nacional de Evaluación Ambiental de la EPA de EE. UU. (15 de marzo de 2009). "Síntesis y relaciones estructura-actividad de una serie de derivados de aporfina con actividades antiarrítmicas y toxicidad aguda". hero.epa.gov . Consultado el 17 de marzo de 2022 .
^ "Patente estadounidense amplia concedida a Dyadic International". Focus on Catalysts . 2012 (11): 7. Noviembre de 2012. doi :10.1016/s1351-4180(12)70458-0. ISSN 1351-4180.
^ Chawra HS, Gupta G, Singh SK, Pathak S, Rawat S, Mishra A, Gilhotra RM (30 de noviembre de 2021). "Componentes fitoquímicos, propiedades etnomedicinales y aplicaciones de la planta: Litsea glutinosa (Lour.) CB Robinson (Lauraceae)". Revista de investigación de farmacia y tecnología : 6113–6118. doi :10.52711/0974-360x.2021.01062. ISSN 0974-360X.
^ Hedberg MH, Linnanen T, Jansen JM, Nordvall G, Hjorth S, Unelius L, Johansson AM (agosto de 1996). "11-(R)-aporfinas sustituidas: síntesis, farmacología y modelado de interacciones entre los receptores D2A y 5-HT1A". Journal of Medicinal Chemistry . 39 (18): 3503–3513. doi :10.1021/jm960189i. PMID 8784448.
^ Linnanen T, Brisander M, Unelius L, Rosqvist S, Nordvall G, Hacksell U, Johansson AM (abril de 2001). "Derivados atropisoméricos de (R)-11-fenilaporfina disustituida en 2',6': antagonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT(7)". Journal of Medicinal Chemistry . 44 (9): 1337–1340. doi :10.1021/jm0108505. PMID 11311055.
^ Zetler G (1988). "Efectos anticonvulsivos, antinociceptivos y similares a los neurolépticos de los alcaloides de la aporfina: bulbocapnina, corituberina, boldina y glaucina". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 296 : 255–281. PMID 2907279.
^ Baldessarini RJ, Campbell A, Ben-Jonathan N, Ellingboe J, Zong R, Neumeyer JL (agosto de 1994). "Efectos de los isómeros de aporfina en la prolactina de la rata". Neuroscience Letters . 176 (2): 269–271. doi :10.1016/0304-3940(94)90098-1. PMID 7830962. S2CID 38264784.
^ Bertol E, Fineschi V, Karch SB, Mari F, Riezzo I (febrero de 2004). "Cultos a las ninfas en el antiguo Egipto y el Nuevo Mundo: una lección de farmacología empírica". Revista de la Royal Society of Medicine . 97 (2): 84–85. doi :10.1177/014107680409700214. PMC 1079300 . PMID 14749409.
^ Seligman, Sian (13 de enero de 2023). "Flor de loto azul: fumar, té y más". DoubleBlind Mag . Consultado el 19 de enero de 2023 .
^ Schimpf M, Ulmer T, Hiller H, Barbuto AF (agosto de 2021). "Toxicidad del loto azul (Nymphaea caerulea) después de la ingestión o inhalación: una serie de casos". Medicina militar . 188 (7–8): e2689–e2692. doi : 10.1093/milmed/usab328 . PMID 34345890.
^ Grünblatt E, Mandel S, Berkuzki T, Youdim MB (julio de 1999). "La apomorfina protege contra la neurotoxicidad inducida por MPTP en ratones". Trastornos del movimiento . 14 (4): 612–618. doi :10.1002/1531-8257(199907)14:4<612::aid-mds1010>3.0.co;2-6. PMID 10435498.
^ Scott KA, Qureshi MH, Cox PB, Marshall CM, Bellaire BC, Wilcox M, et al. (diciembre de 2020). "Un análisis estructural de los medicamentos veterinarios aprobados por el Libro Verde de la FDA y sus funciones en la medicina humana". Revista de química medicinal . 63 (24): 15449–15482. doi :10.1021/acs.jmedchem.0c01502. PMID 33125236. S2CID 226218045.
^ Picada JN, Flores DG, Zettler CG, Marroni NP, Roesler R, Henriques JA (mayo de 2003). "Daños en el ADN de las células cerebrales de ratones tratados con una forma oxidada de apomorfina". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 114 (1): 80–85. doi :10.1016/s0169-328x(03)00127-x. PMID 12782396.
