Sustancia química que inhibe el uso de un metabolito.
El fármaco metotrexato (derecha) es un antimetabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico (izquierda).
Un antimetabolito es una sustancia química que inhibe el uso de un metabolito , que es otra sustancia química que forma parte del metabolismo normal . [1] Estas sustancias suelen tener una estructura similar al metabolito con el que interfieren, como los antifolatos que interfieren con el uso de ácido fólico ; por tanto, puede producirse una inhibición competitiva y la presencia de antimetabolitos puede tener efectos tóxicos en las células, como detener el crecimiento y la división celular , por lo que estos compuestos se utilizan en la quimioterapia para el cáncer. [2]
Función
Tratamiento para el cáncer
Los antimetabolitos se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer , [3] ya que interfieren con la producción de ADN y, por tanto, con la división celular y el crecimiento tumoral. Debido a que las células cancerosas pasan más tiempo dividiéndose que otras células, la inhibición de la división celular daña las células tumorales más que otras células. Los medicamentos antimetabolitos se usan comúnmente para tratar la leucemia, el cáncer de mama, de ovario y del tracto gastrointestinal, así como otros tipos de cáncer. [4] En el Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica, los medicamentos antimetabolitos contra el cáncer se clasifican en L01B.
Los antimetabolitos generalmente alteran la maquinaria de replicación del ADN, ya sea mediante la incorporación de nucleótidos alterados químicamente o al agotar el suministro de desoxinucleótidos necesarios para la replicación del ADN y la proliferación celular.
Ejemplos de antimetabolitos de medicamentos contra el cáncer incluyen, entre otros, los siguientes:
Los antimetabolitos se disfrazan de purina ( azatioprina , mercaptopurina ) o pirimidina , sustancias químicas que se convierten en los componentes básicos del ADN. Impiden que estas sustancias se incorporen al ADN durante la fase S (del ciclo celular ), deteniendo el normal desarrollo y la división celular. [6] Los antimetabolitos también afectan la síntesis de ARN. Sin embargo, debido a que la timidina se usa en el ADN pero no en el ARN (donde en su lugar se usa uracilo ), la inhibición de la síntesis de timidina a través de la timidilato sintasa inhibe selectivamente la síntesis de ADN sobre la síntesis de ARN.
Por su eficacia, estos fármacos son los citostáticos más utilizados . La competencia por los sitios de unión de las enzimas que participan en procesos biosintéticos esenciales y la posterior incorporación de estas biomoléculas a los ácidos nucleicos , inhibe su función normal de las células tumorales y desencadena la apoptosis , el proceso de muerte celular. Debido a este modo de acción, la mayoría de los antimetabolitos tienen una alta especificidad del ciclo celular y pueden atacar la detención de la replicación del ADN de las células cancerosas. [7]
antibióticos
Los antimetabolitos también pueden ser antibióticos , como las sulfanilamidas , que inhiben la síntesis de dihidrofolato en bacterias al competir con el ácido paraaminobenzoico (PABA). [8] El PABA es necesario en reacciones enzimáticas que producen ácido fólico, que actúa como coenzima en la síntesis de purinas y pirimidinas, los componentes básicos del ADN. Los mamíferos no sintetizan su propio ácido fólico, por lo que no se ven afectados por los inhibidores de PABA, que matan selectivamente las bacterias. Los medicamentos con sulfanilamida no son como los antibióticos que se usan para tratar las infecciones. En cambio, funcionan cambiando el ADN dentro de las células cancerosas para evitar que crezcan y se multipliquen. Los antibióticos antitumorales son una clase de fármacos antimetabolitos que no son específicos del ciclo celular. Actúan uniéndose a moléculas de ADN e impidiendo la síntesis de ARN (ácido ribonucleico), un paso clave en la creación de proteínas, que son necesarias para la supervivencia de las células cancerosas. [9]
Las antraciclinas son antibióticos antitumorales que interfieren con las enzimas implicadas en la copia del ADN durante el ciclo celular . [4]
Los antimetabolitos, particularmente la mitomicina C (MMC), se usan comúnmente en Estados Unidos y Japón como complemento a la trabeculectomía , un procedimiento quirúrgico para tratar el glaucoma . [11]
Las principales categorías de estos medicamentos incluyen: [14] [15]
Análogos de bases ( nucleobases alteradas ): estructuras que pueden sustituir a las nucleobases normales en los ácidos nucleicos . Esto significa que estas moléculas son estructuralmente lo suficientemente similares a los componentes básicos del ADN como para poder sustituirlas. Sin embargo, dado que son ligeramente diferentes de las bases normales después de que se incorporan al ADN, la producción de ADN se detiene y la célula muere. .
Análogos de nucleósidos : alternativas de nucleósidos que consisten en un análogo de ácido nucleico y un azúcar . Esto significa que son las mismas bases que las anteriores, pero con un grupo de azúcar agregado. Para los análogos de nucleósidos se puede alterar la base o el componente de azúcar. Son lo suficientemente similares a las moléculas utilizadas para construir el ADN celular que la célula las incorpora a su ADN, pero lo suficientemente diferentes como para que después de agregarse al ADN de la célula detengan el crecimiento celular.
Análogos de nucleótidos : alternativas de nucleótidos que constan de un ácido nucleico , un azúcar y entre 1 y 3 fosfatos . Esto significa que estas moléculas se ven exactamente como las piezas utilizadas para construir el ADN en una célula y pueden incorporarse al ADN de una célula en crecimiento. Sin embargo, debido a que son análogos y, por lo tanto, ligeramente diferentes de los nucleótidos normales, provocan que se detenga el crecimiento de la célula y que ésta muera.
Antifolatos : sustancias químicas que bloquean las acciones del ácido fólico (vitamina B9), que es necesario para construir el ADN y permitir que las células crezcan.
^ Smith AL (1997). Diccionario Oxford de bioquímica y biología molecular . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. pag. 43.ISBN 978-0-19-854768-6.
^ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP (2000). "Base para una quimioterapia combinada eficaz contra el cáncer con antimetabolitos". Farmacología y Terapéutica . 87 (2–3): 227–253. doi :10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002.
^ Antineoplásicos + antimetabolitos en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
^ abc "Cómo funcionan los fármacos de quimioterapia". Sociedad Americana del Cáncer.
^ ab Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (noviembre de 2018). "Antimetabolito fotoconmutable para quimioterapia fotoactivada dirigida". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 140 (46): 15764–15773. doi :10.1021/jacs.8b08249. hdl : 2445/126377 . PMID 30346152. S2CID 53043366.
^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" Archivado el 3 de mayo de 2020 en Wayback Machine en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Manejo del cáncer: un enfoque multidisciplinario Archivado el 4 de octubre de 2013 en la Wayback Machine . 11 ed. 2008.
^ Avendaño C, Menéndez CJ (2015). Química medicinal de los fármacos anticancerígenos (2ª ed.). Ciencia Elsevier.
^ Silverman RB (2004). La química orgánica del diseño y la acción de los fármacos (2ª ed.).
^ "Tipos de medicamentos de quimioterapia". Módulos de formación SEER .
^ Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (junio de 2019). "Control cuantitativo basado en la longitud de onda de la luz de la actividad de la dihidrofolato reductasa mediante el uso de un isóstero fotocrómico de un inhibidor". ChemBioChem . 20 (11): 1382-1386. doi :10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808. S2CID 58567138.
^ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (julio de 2004). "Encuesta nacional sobre el uso de antimetabolitos en la cirugía de glaucoma en el Reino Unido". La Revista Británica de Oftalmología . 88 (7): 873–876. doi :10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249 . PMID 15205228.
^ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (1 de agosto de 2003). "Enfoques quirúrgicos y uso de antimetabolitos en dacriocistorrinostomía: un metaanálisis". Otorrinolaringología – Cirugía de cabeza y cuello . 129 (2): P205. doi :10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID 72098513.
^ Kareem AA, Farhood QK, Alhammami HA (2012). "El uso de antimetabolitos como terapia coadyuvante en el tratamiento quirúrgico del pterigión". Oftalmología Clínica . 6 : 1849–1854. doi : 10.2147/OPTH.S38388 . PMC 3497463 . PMID 23152665.
^ Woolley DW (marzo de 1987). Un estudio de antimetabolitos . Nueva York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN9780471960300.
^ Leumann CJ (abril de 2002). "Análogos del ADN: de principios supramoleculares a propiedades biológicas". Química bioorgánica y medicinal . 10 (4): 841–854. doi :10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090.
