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Inhibidor de la angiogénesis

Un inhibidor de la angiogénesis es una sustancia que inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). Algunos inhibidores de la angiogénesis son endógenos y forman parte normal del control del organismo, mientras que otros se obtienen de forma exógena a través de fármacos o de la dieta .

Si bien la angiogénesis es una parte fundamental de la cicatrización de heridas y otros procesos favorables, ciertos tipos de angiogénesis están asociados con el crecimiento de tumores malignos . Por lo tanto, los inhibidores de la angiogénesis se han estudiado de cerca para el posible tratamiento del cáncer . Alguna vez se pensó que los inhibidores de la angiogénesis tenían potencial como tratamiento de " bala de plata " aplicable a muchos tipos de cáncer, pero las limitaciones de la terapia antiangiogénica se han demostrado en la práctica. [1] Actualmente, los inhibidores de la angiogénesis son reconocidos por su mejora de la inmunoterapia del cáncer [2] [3] al superar la anergia de las células endoteliales . Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan para tratar eficazmente la degeneración macular en el ojo y otras enfermedades que implican una proliferación de vasos sanguíneos. [4] [5] [6]

Mecanismo de acción

Cuando un tumor estimula el crecimiento de nuevos vasos, se dice que ha experimentado un "cambio angiogénico". El principal estímulo para este cambio angiogénico parece ser la privación de oxígeno, aunque otros estímulos como la inflamación, las mutaciones oncogénicas y el estrés mecánico también pueden desempeñar un papel. El cambio angiogénico conduce a la expresión tumoral de factores proangiogénicos y al aumento de la vascularización tumoral. [7] Específicamente, las células tumorales liberan varios factores paracrinos proangiogénicos (incluyendo angiogenina , factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ) y factor de crecimiento transformante-β ( TGF-β ). Estos estimulan la proliferación, migración e invasión de células endoteliales dando como resultado nuevas estructuras vasculares que brotan de los vasos sanguíneos cercanos. [8] Las moléculas de adhesión celular , como las integrinas , son fundamentales para la unión y migración de células endoteliales a la matriz extracelular . [7]

Inhibición de la vía VEGF

La inhibición de la angiogénesis requiere tratamiento con factores antiangiogénicos o fármacos que reducen la producción de factores proangiogénicos, evitan que se unan a sus receptores o bloquean sus acciones. La inhibición de la vía del VEGF se ha convertido en el foco de la investigación sobre la angiogénesis, ya que aproximadamente el 60% de los tumores malignos expresan altas concentraciones de VEGF. Las estrategias para inhibir la vía del VEGF incluyen anticuerpos dirigidos contra VEGF o VEGFR, híbridos solubles VEGFR/VEGFR e inhibidores de la tirosina quinasa . [7] [9] El inhibidor de la vía del VEGF más utilizado en el mercado hoy en día es el bevacizumab . [10] [11] [12] El bevacizumab se une al VEGF e inhibe su unión a los receptores del VEGF. [13]

Regulación endógena

La angiogénesis está regulada por la actividad de estimuladores e inhibidores endógenos. Los inhibidores endógenos, que se encuentran en el cuerpo de forma natural, participan en el proceso diario de regulación de la formación de los vasos sanguíneos. Los inhibidores endógenos suelen derivar de la matriz extracelular o de las proteínas de la membrana basal y funcionan interfiriendo en la formación y migración de células endoteliales , la morfogénesis del tubo endotelial y la regulación negativa de los genes expresados ​​en las células endoteliales.

Durante el crecimiento tumoral, la acción de los estimuladores de la angiogénesis supera el control de los inhibidores de la angiogénesis, lo que permite el crecimiento y la formación de vasos sanguíneos desregulados o menos regulados. [14] Los inhibidores endógenos son objetivos atractivos para la terapia del cáncer porque son menos tóxicos y tienen menos probabilidades de generar resistencia a los fármacos que algunos inhibidores exógenos. [7] [9] Sin embargo, el uso terapéutico de inhibidores endógenos tiene desventajas. En estudios con animales, se requirieron altas dosis de inhibidores para prevenir el crecimiento tumoral y el uso de inhibidores endógenos probablemente sería a largo plazo. [14]

Un método reciente para la administración de factores antiangiogénicos a regiones tumorales en pacientes con cáncer utiliza bacterias modificadas genéticamente que pueden colonizar tumores sólidos in vivo , como Clostridium , Bifidobacteria y Salmonella , añadiendo genes para factores antiangiogénicos como la endostatina o la quimiocina IP10 y eliminando cualquier gen de virulencia dañino. También se puede añadir un objetivo al exterior de las bacterias para que se envíen al órgano correcto en el cuerpo. Las bacterias se pueden inyectar entonces en el paciente y se ubicarán en el sitio del tumor, donde liberan un suministro continuo de los medicamentos deseados en las proximidades de una masa cancerosa en crecimiento, evitando que pueda acceder al oxígeno y, en última instancia, matando de hambre a las células cancerosas. [18] Se ha demostrado que este método funciona tanto in vitro como in vivo en modelos de ratones, con resultados muy prometedores. [19] Se espera que este método se convierta en algo común para el tratamiento de varios tipos de cáncer en humanos en el futuro. [ cita requerida ]

Regulación exógena

Dieta

Algunos componentes comunes de la dieta humana también actúan como inhibidores leves de la angiogénesis y, por lo tanto, se han propuesto para la angioprevención , la prevención de la metástasis mediante la inhibición de la angiogénesis . En particular, los siguientes alimentos contienen inhibidores significativos y se han sugerido como parte de una dieta saludable por este y otros beneficios:

Drogas

La investigación y el desarrollo en este campo han sido impulsados ​​en gran medida por el deseo de encontrar mejores tratamientos contra el cáncer. Los tumores no pueden crecer más de 2 mm sin angiogénesis. Al detener el crecimiento de los vasos sanguíneos, los científicos esperan reducir los medios por los cuales los tumores pueden nutrirse y, por lo tanto, hacer metástasis .

Además de su uso como fármacos contra el cáncer, los inhibidores de la angiogénesis se están investigando para su uso como agentes contra la obesidad , ya que los vasos sanguíneos en el tejido adiposo nunca maduran completamente y, por lo tanto, son destruidos por los inhibidores de la angiogénesis. [35] Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan como tratamiento para la forma húmeda de la degeneración macular. Al bloquear el VEGF, los inhibidores pueden causar la regresión de los vasos sanguíneos anormales en la retina y mejorar la visión cuando se inyectan directamente en el humor vítreo del ojo. [36]

Descripción general

Mecanismo de acción de los inhibidores de la angiogénesis. El bevacizumab se une al VEGF inhibiendo su capacidad de unirse a los receptores del VEGF y activarlos. El sunitinib y el sorafenib inhiben los receptores del VEGF. El sorafenib también actúa en sentido descendente.

Bevacizumab

Al unirse al VEGFR y a otros receptores de VEGF en las células endoteliales, el VEGF puede desencadenar múltiples respuestas celulares, como promover la supervivencia celular, prevenir la apoptosis y remodelar el citoesqueleto , todo lo cual promueve la angiogénesis. Bevacizumab (nombre comercial Avastin) atrapa el VEGF en la sangre, lo que reduce la unión del VEGF a sus receptores. Esto da como resultado una activación reducida de la vía de la angiogénesis, inhibiendo así la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores. [14]

Tras una serie de ensayos clínicos en 2004, Avastin fue aprobado por la FDA, convirtiéndose en el primer fármaco antiangiogénico disponible comercialmente. La aprobación de la FDA de Avastin para el tratamiento del cáncer de mama fue revocada posteriormente el 18 de noviembre de 2011. [44]

Talidomida

A pesar del potencial terapéutico de los fármacos antiangiogénicos, también pueden ser perjudiciales si se utilizan de forma inadecuada. La talidomida es uno de esos agentes antiangiogénicos. La talidomida se administraba a mujeres embarazadas para tratar las náuseas. Sin embargo, cuando las mujeres embarazadas toman un agente antiangiogénico, el feto en desarrollo no forma los vasos sanguíneos de forma adecuada, lo que impide el desarrollo adecuado de las extremidades fetales y del sistema circulatorio. A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, miles de niños nacieron con deformidades , sobre todo focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [45]

Cannabinoides

Según un estudio publicado en la edición del 15 de agosto de 2004 de la revista Cancer Research , los cannabinoides , los ingredientes activos de la marihuana , restringen la formación de vasos sanguíneos en los gliomas (tumores cerebrales) implantados bajo la piel de ratones, al inhibir la expresión de genes necesarios para la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [46]

Efectos secundarios generales de los medicamentos

Sangría

El sangrado es uno de los efectos secundarios más difíciles de controlar; esta complicación es en cierta medida inherente a la eficacia del fármaco. Se ha demostrado que el bevacizumab es el fármaco con más probabilidades de causar complicaciones hemorrágicas. [ cita requerida ] Si bien los mecanismos del sangrado inducido por los agentes anti-VEGF son complicados y aún no se comprenden por completo, la hipótesis más aceptada es que el VEGF podría promover la supervivencia y la integridad de las células endoteliales en la vasculatura adulta y su inhibición puede disminuir la capacidad de renovación de las células endoteliales dañadas. [ 47 ]

Aumento de la presión arterial

En un estudio realizado por ML Maitland, se informó un aumento medio de la presión arterial de 8,2 mmHg sistólica y 6,5 mmHg diastólica en las primeras 24 horas después del primer tratamiento con sorafenib, un inhibidor de la vía del VEGF. [48] [ fuente no primaria necesaria ]

Efectos secundarios menos comunes

Debido a que estos medicamentos actúan sobre partes de la sangre y los vasos sanguíneos, tienden a tener efectos secundarios que afectan estos procesos. Aparte de los problemas de hemorragia e hipertensión, los efectos secundarios menos comunes de estos medicamentos incluyen piel seca y con picazón, síndrome mano-pie (áreas dolorosas y engrosadas en la piel, a veces con ampollas en las palmas y las plantas), diarrea, fatiga y recuentos sanguíneos bajos. Los inhibidores de la angiogénesis también pueden interferir con la cicatrización de heridas y hacer que los cortes se vuelvan a abrir o sangren. En raras ocasiones, pueden ocurrir perforaciones (agujeros) en los intestinos. [47]

Véase también

Referencias

  1. ^ Hayden EC (abril de 2009). "Cortar las líneas de suministro del cáncer". Nature . 458 (7239): 686–7. doi : 10.1038/458686b . PMID  19360048.
  2. ^ Fukumura, D., et al., Mejorar la inmunoterapia contra el cáncer mediante antiangiogénicos: oportunidades y desafíos. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): p. 325-340. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29
  3. ^ Huinen, Z., et al., Agentes antiangiogénicos: cómo superar la anergia de las células endoteliales tumorales y mejorar los resultados de la inmunoterapia. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021. 18(8): pág. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y
  4. ^ Dudley, AC y Griffioen, AW, Angiogénesis patológica: mecanismos y estrategias terapéuticas. Angiogénesis, 2023. doi: 10.1007/s10456-023-09876-7
  5. ^ Cancer.com [página de inicio en Internet]. Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud; 2011 [citado el 18 de marzo de 2014]. Disponible en: «Inhibidores de la angiogénesis». Archivado desde el original el 8 de febrero de 2015. Consultado el 9 de mayo de 2022 .
  6. ^ Ng EW, Adamis AP (junio de 2005). "Apuntando a la angiogénesis, el trastorno subyacente en la degeneración macular neovascular relacionada con la edad". Revista Canadiense de Oftalmología . 40 (3): 352–68. doi :10.1016/S0008-4182(05)80078-X. PMID  15947805.
  7. ^ abcd Folkman J (2004). "Inhibidores endógenos de la angiogénesis". APMIS . 112 (7–8): 496–507. doi :10.1111/j.1600-0463.2004.apm11207-0809.x. PMID  15563312. S2CID  10605205.
  8. ^ Milosevic V, Edelmann RJ, Fosse JH, Östman A, Akslen LA (2022), Akslen LA, Watnick RS (eds.), "Fenotipos moleculares de células endoteliales en tumores malignos", Biomarcadores del microambiente tumoral , Cham: Springer International Publishing, págs. 31–52, doi :10.1007/978-3-030-98950-7_3, ISBN 978-3-030-98950-7, consultado el 13 de julio de 2022
  9. ^ ab Cao Y (abril de 2001). "Inhibidores endógenos de la angiogénesis y sus implicaciones terapéuticas". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 33 (4): 357–69. doi :10.1016/s1357-2725(01)00023-1. PMID  11312106.
  10. ^ Kazazi-Hyseni F, Beijnen JH, Schellens JH (1 de agosto de 2010). "Bevacizumab". El Oncólogo . 15 (8): 819–825. doi :10.1634/theoncologist.2009-0317. ISSN  1083-7159. PMC 3228024 . PMID  20688807. 
  11. ^ "Avastin (bevacizumab): inhibidor de la angiogénesis y terapia contra el cáncer". Clinical Trials Arena . Consultado el 2 de abril de 2024 .
  12. ^ Ferrara N, Hillan KJ, Novotny W (2005). "Bevacizumab (Avastin), un anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF para la terapia del cáncer". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 333 (2): 328–335. doi :10.1016/j.bbrc.2005.05.132. PMID  15961063.
  13. ^ Rini BI (febrero de 2007). "Terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular en el carcinoma de células renales: estado actual y direcciones futuras". Clinical Cancer Research . 13 (4): 1098–106. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1989 . PMID  17317817.
  14. ^ abc Nyberg P, Xie L, Kalluri R (mayo de 2005). "Inhibidores endógenos de la angiogénesis". Cancer Research . 65 (10): 3967–79. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2427 . PMID  15899784.
  15. ^ Hugo H. Marti, "Factor de crecimiento endotelial vascular", Madame Curie Bioscience Database , Landes Bioscience , consultado el 25 de enero de 2012
  16. ^ Kamphaus GD, Colorado PC, Panka DJ, Hopfer H, Ramchandran R, Torre A, Maeshima Y, Mier JW, Sukhatme VP, Kalluri R (enero de 2000). "Canstatina, un nuevo inhibidor derivado de la matriz de la angiogénesis y el crecimiento tumoral". The Journal of Biological Chemistry . 275 (2): 1209–15. doi : 10.1074/jbc.275.2.1209 . PMID  10625665.
  17. ^ Lee SJ, Nathans D (marzo de 1988). "La proliferina secretada por células cultivadas se une a los receptores de manosa 6-fosfato". The Journal of Biological Chemistry . 263 (7): 3521–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)69101-X . PMID  2963825.
  18. ^ Gardlik, R., Behuliak, M., Palffy, R., Celec, P. y Li, CJ (2011). Terapia génica para el cáncer: terapia antiangiogénica mediada por bacterias. Terapia génica, 18(5), 425-431.
  19. ^ Xu, YF, Zhu, LP, Hu, B., Fu, GF, Zhang, HY, Wang, JJ y Xu, GX (2007). Un nuevo plásmido de expresión en Bifidobacterium longum como sistema de administración de endostatina para la terapia génica del cáncer. Terapia génica del cáncer, 14(2), 151-157.
  20. ^ Farina HG, Pomies M, Alonso DF, Gomez DE (octubre de 2006). "Actividad antitumoral y antiangiogénica de la isoflavona genisteína de soja en modelos murinos de melanoma y cáncer de mama". Oncology Reports . 16 (4): 885–91. doi : 10.3892/or.16.4.885 . PMID  16969510.
  21. ^ Kimura Y, Kido T, Takaku T, Sumiyoshi M, Baba K (septiembre de 2004). "Aislamiento de una sustancia antiangiogénica de Agaricus blazei Murill: sus acciones antitumorales y antimetastásicas". Cancer Science . 95 (9): 758–64. doi : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03258.x . PMC 11159378 . PMID  15471563. S2CID  7243576. 
  22. ^ Takaku T, Kimura Y, Okuda H (mayo de 2001). "Aislamiento de un compuesto antitumoral de Agaricus blazei Murill y su mecanismo de acción". The Journal of Nutrition . 131 (5): 1409–13. doi : 10.1093/jn/131.5.1409 . PMID  11340091.
  23. ^ Liu Z, Schwimer J, Liu D, Greenway FL, Anthony CT, Woltering EA (2005). "El extracto de frambuesa negra y sus fracciones contienen inhibidores de la angiogénesis". Revista de química agrícola y alimentaria . 53 (10): 3909–3915. doi :10.1021/jf048585u. PMID  15884816.
  24. ^ Stanley G, Harvey K, Slivova V, Jiang J, Sliva D (abril de 2005). "Ganoderma lucidum suprime la angiogénesis a través de la inhibición de la secreción de VEGF y TGF-beta1 de las células de cáncer de próstata". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 330 (1): 46–52. doi :10.1016/j.bbrc.2005.02.116. PMID  15781230.
  25. ^ Fisher M, Yang LX (mayo de 2002). "Efectos y mecanismos anticancerígenos del polisacárido-K (PSK): implicaciones de la inmunoterapia contra el cáncer". Anticancer Research . 22 (3): 1737–54. PMID  12168863.
  26. ^ Oba K, Teramukai S, Kobayashi M, Matsui T, Kodera Y, Sakamoto J (junio de 2007). "Eficacia de la inmunoquimioterapia adyuvante con polisacárido K para pacientes con resecciones curativas de cáncer gástrico". Cancer Immunol Immunother . 56 (6): 905–11. doi :10.1007/s00262-006-0248-1. PMC 11030720 . PMID  17106715. S2CID  161680. 
  27. ^ Kobayashi H, Matsunaga K, Oguchi Y (1995). "Efectos antimetastásicos de PSK (Krestin), un polisacárido ligado a proteínas obtenido de basidiomicetos: una descripción general". Epidemiología del cáncer, biomarcadores y prevención . 4 (3): 275–81. PMID  7606203.
  28. ^ Lee JS, Park BC, Ko YJ, Choi MK, Choi HG, Yong CS, Lee JS, Kim JA (diciembre de 2008). "El extracto de agua de Grifola frondosa (hongo maitake) inhibe la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular a través de la inhibición de las especies reactivas de oxígeno y la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares". Journal of Medicinal Food . 11 (4): 643–51. doi :10.1089/jmf.2007.0629. PMID  19053855.
  29. ^ Sliva D, Jedinak A, Kawasaki J, Harvey K, Slivova V (abril de 2008). "Phellinus linteus suprime el crecimiento, la angiogénesis y el comportamiento invasivo de las células del cáncer de mama mediante la inhibición de la señalización de AKT". British Journal of Cancer . 98 (8): 1348–56. doi :10.1038/sj.bjc.6604319. PMC 2361714 . PMID  18362935. 
  30. ^ Lee YS, Kang YH, Jung JY, Lee S, Ohuchi K, Shin KH, Kang IJ, Park JH, Shin HK, Lim SS, et al. (octubre de 2008). "Inhibidores de la glicación de proteínas del cuerpo fructífero de Phellinus linteus". Boletín biológico y farmacéutico . 31 (10): 1968–72. doi : 10.1248/bpb.31.1968 . PMID  18827365.
  31. ^ Rodriguez SK, Guo W, Liu L, Band MA, Paulson EK, Meydani M (abril de 2006). "La catequina del té verde, epigalocatequina-3-galato, inhibe la señalización angiogénica del factor de crecimiento endotelial vascular al interrumpir la formación de un complejo receptor". Revista internacional del cáncer . 118 (7): 1635–44. doi :10.1002/ijc.21545. PMID  16217757. S2CID  6846032.
  32. ^ ab Smith, Roderick. Las sustancias antiangiogénicas presentes en las moras y el regaliz pueden ayudar a prevenir el cáncer. Archivado el 14 de febrero de 2010 en Wayback Machine . The Angiogenesis Foundation. 6 de mayo de 2009. [ ¿Fuente médica poco fiable? ]
  33. ^ Jeong SJ, Koh W, Lee EO, Lee HJ, Lee HJ, Bae H, Lü J, Kim SH (enero de 2011). "Fitoquímicos antiangiogénicos y hierbas medicinales". Investigación en fitoterapia . 25 (1): 1–10. doi :10.1002/ptr.3224. PMID  20564543. S2CID  968172.
  34. ^ Izuta H, Chikaraishi Y, Shimazawa M, Mishima S, Hara H (diciembre de 2009). "El ácido 10-hidroxi-2-decenoico, un importante ácido graso de la jalea real, inhibe la angiogénesis inducida por VEGF en las células endoteliales de la vena umbilical humana". Medicina complementaria y alternativa basada en evidencia . 6 (4): 489–94. doi :10.1093/ecam/nem152. PMC 2781774 . PMID  18955252. 
  35. ^ Bruemmer D (febrero de 2012). "Angiogénesis como tratamiento para la obesidad". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 32 (2): 161–2. doi : 10.1161/ATVBAHA.111.241992 . PMID:  22258895.
  36. ^ Heier JS (mayo de 2013). "Degeneración macular neovascular relacionada con la edad: individualización de la terapia en la era de los tratamientos antiangiogénicos". Oftalmología . 120 (5 Suppl): S23–5. doi :10.1016/j.ophtha.2013.01.059. PMID  23642783.
  37. ^ Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S, Sullivan DJ, Liu JO (abril de 2007). "Inhibición de la angiogénesis por el fármaco antifúngico itraconazol". ACS Chemical Biology . 2 (4): 263–70. doi :10.1021/cb600362d. PMID  17432820.
  38. ^ Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (noviembre de 2011). "El itraconazol inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Cancer Research . 71 (21): 6764–72. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167 . PMID  21896639. 
  39. ^ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO (marzo de 2010). "El tráfico de colesterol es necesario para la activación de mTOR en las células endoteliales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (10): 4764–9. Bibcode :2010PNAS..107.4764X. doi : 10.1073/pnas.0910872107 . PMC 2842052 . PMID  20176935. 
  40. ^ Goya Grocin A, Kallemeijn WW, Tate EW (octubre de 2021). "Ataque a la metionina aminopeptidasa 2 en cáncer, obesidad y autoinmunidad". Tendencias en ciencias farmacológicas . 42 (10): 870–882. ​​doi :10.1016/j.tips.2021.07.004. hdl : 10044/1/102175 . PMID  34446297.
  41. ^ Prospecto de ramucirumab (Cyramza)
  42. ^ Ruch JM, Hussain MH (15 de mayo de 2011). "Evolución de paradigmas terapéuticos para el cáncer de próstata avanzado". Oncología . 25 (6): 496–504, 508. PMID  21717904 . Consultado el 9 de mayo de 2022 .
  43. ^ Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, Kim RY (octubre de 2006). "Ranibizumab para la degeneración macular neovascular relacionada con la edad". The New England Journal of Medicine . 355 (14): 1419–31. doi : 10.1056/NEJMoa054481 . PMID  17021318.
  44. ^ Comunicado de prensa de la FDA sobre Avastin , consultado el 15 de abril de 2014
  45. ^ Kim JH, Scialli AR (julio de 2011). "Talidomida: la tragedia de los defectos congénitos y el tratamiento eficaz de las enfermedades". Toxicological Sciences . 122 (1): 1–6. doi : 10.1093/toxsci/kfr088 . PMID  21507989.
  46. ^ Blázquez C, González-Feria L, Alvarez L, Haro A, Casanova ML, Guzmán M (agosto de 2004). "Los cannabinoides inhiben la vía del factor de crecimiento endotelial vascular en gliomas". Cancer Research . 64 (16): 5617–23. doi :10.1158/0008-5472.CAN-03-3927. PMID  15313899. S2CID  1357974.
  47. ^ ab Elice F, Rodeghiero F (abril de 2012). "Efectos secundarios de los fármacos antiangiogénicos". Thrombosis Research . 129 : S50–3. doi :10.1016/S0049-3848(12)70016-6. PMID  22682133.
  48. ^ Maitland ML, Kasza KE, Karrison T, Moshier K, Sit L, Black HR, Undevia SD, Stadler WM, Elliott WJ, Ratain MJ (octubre de 2009). "La monitorización ambulatoria detecta elevaciones de la presión arterial inducidas por sorafenib en el primer día de tratamiento". Clinical Cancer Research . 15 (19): 6250–7. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0058. PMC 2756980 . PMID  19773379. 

Lectura adicional

Enlaces externos