Los antagonistas de los receptores opioides μ de acción periférica ( PAMORA ) son una clase de compuestos químicos que se utilizan para revertir los efectos adversos causados por los opioides que interactúan con receptores fuera del sistema nervioso central (SNC), principalmente aquellos ubicados en el tracto gastrointestinal . Los PAMORA están diseñados para inhibir específicamente ciertos receptores opioides en el tracto gastrointestinal y con capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica . Por lo tanto, los PAMORA no afectan los efectos analgésicos de los opioides dentro del sistema nervioso central. [1]
Se sabe que los fármacos opioides causan estreñimiento inducido por opioides (EIO) al inhibir el vaciamiento gástrico y disminuir las ondas peristálticas, lo que provoca una absorción retardada de los medicamentos y una mayor absorción de agua de las heces . Esto puede provocar heces duras y secas y estreñimiento en algunos pacientes. [2]
La OIC es uno de los efectos adversos más comunes causados por los opioides, por lo que el descubrimiento de los PAMORA puede prevenir los efectos que a menudo comprometen el manejo del dolor . [3]
El bromuro de metilnaltrexona fue el primer medicamento de esta clase aprobado por la FDA . [4] Fue descubierto en 1979 por Leon Goldberg, un farmacólogo de la Universidad de Chicago . Tras presenciar el sufrimiento de un amigo moribundo con OIC, Goldberg probó varios derivados de la naltrexona , un fármaco conocido por bloquear los efectos de los opioides. Su objetivo era encontrar un fármaco que no pudiera atravesar la barrera hematoencefálica , sin afectar los efectos analgésicos de los opioides. Después de la muerte de Goldberg, sus colegas de la universidad continuaron desarrollando el compuesto. Fue aprobado por la FDA en abril de 2008, originalmente para OIC en pacientes adultos con enfermedad avanzada y más tarde en pacientes adultos con dolor crónico no oncológico. [5]
A fines de la década de 1970, Dennis M. Zimmerman y sus colaboradores de Lilly Research Laboratories , Indiana, investigaron los conceptos estructurales de los antagonistas narcóticos definidos en una serie de 4-fenilpiperidina. [6] Informaron que la N -metil- trans -3,4-dimetil-4-fenilpiperidina era un antagonista puro del receptor opioide con un nuevo farmacóforo . Para aumentar la potencia , unieron un grupo fenólico al anillo aromático , N -metil- trans -3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina. Esa estructura se utilizó para diseñar y desarrollar otros antagonistas de los receptores opioides como el alvimopán . [5] El alvimopán fue aprobado más tarde en 2008 para uso hospitalario para aumentar la función gastrointestinal después de una resección parcial del intestino grueso o delgado con anastomosis primaria . El naloxegol fue aprobado en septiembre de 2014 y la naldemedina en marzo de 2017, ambos para el tratamiento del OIC en pacientes adultos con cáncer crónico. [7] [8] [9] [10]
Los PAMORA actúan inhibiendo la unión de los agonistas opioides al receptor μ-opioide (MOR). El objetivo del tratamiento con PAMORA es restaurar la función del sistema nervioso entérico (ENS). El MOR se encuentra en varios lugares del cuerpo y los PAMORA son antagonistas competitivos para la unión al receptor. Los MOR en el tracto gastrointestinal son los principales receptores que los PAMORA están destinados a bloquear y prevenir la unión de los agonistas opioides. [11] Los PAMORA se utilizan en el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por opioides (OIBD), un posible efecto adverso causado por el uso crónico de opioides. Los PAMORA actúan sobre los tres mecanismos fisiopatológicos de este efecto adverso. Actúan sobre la motilidad intestinal , la secreción intestinal y la función del esfínter . [12]
El efecto de PAMORA sobre la motilidad intestinal es que puede aumentar el tono en reposo en la capa muscular circular. El antagonista mejora el efecto sobre la inhibición tónica del tono muscular . Esto normalizará el tono en la capa muscular circular y, por lo tanto, evitará las contracciones rítmicas inducidas por opioides. Cuando se combinan estos dos factores, se produce una disminución del tiempo de tránsito . Implícitamente, estos efectos disminuirán la absorción pasiva de líquidos, lo que ayuda a disminuir los síntomas de OIBD, como el estreñimiento, el espasmo intestinal y los calambres abdominales . [13]
El efecto de PAMORA sobre la secreción intestinal ayudará a revertir la disminución de la formación de AMPc que inducen los agonistas opioides. [14] Además, el antagonista establecerá una secreción normal de cloruro . Los agonistas opioides también pueden reducir la secreción de péptidos al aumentar el sistema nervioso simpático a través de los receptores μ en el ENS, lo que puede provocar heces más secas y duras. Los PAMORA actúan contra esto, por lo que las heces se vuelven más blandas y menos secas. [13]
El efecto de PAMORA sobre la función del esfínter es, en teoría, regular la coordinación del movimiento. El antagonista puede prevenir la disfunción del esfínter de Oddi causada por opioides. [15] Los antagonistas también pueden reducir la disfunción del esfínter anal inducida por opioides. La disfunción está relacionada con el esfuerzo , las hemorroides y el vaciamiento incompleto. [16]
Aunque los fármacos dirigidos al receptor μ-opioide (MOR) se han utilizado durante mucho tiempo, no se sabe mucho sobre la relación estructura-actividad y las interacciones ligando -receptor sobre la base de efectos biológicos bien definidos sobre la activación o inhibición del receptor. Además, la distinción en los patrones de interacción receptor-ligando de agonistas y antagonistas no se conoce con certeza. Una teoría afirma que la actividad biológica de los morfinanos podría estar determinada por el tamaño de los N-sustituyentes. Por ejemplo, los antagonistas suelen tener sustituyentes más grandes, como alil - o ciclopropil metil en el nitrógeno del morfinano, mientras que los agonistas generalmente contienen un grupo metilo . Por otro lado, la actividad agonista también se muestra en ligandos con grupos más grandes en el nitrógeno del morfinano y, por lo tanto, esta hipótesis es cuestionada. [17]
El bromuro de metilnaltrexona, el naloxegol y la naldemedina tienen estructuras similares, que no están muy alejadas de la estructura química de la morfina y otros agonistas de MOR. Todos contienen una estructura pentacíclica rígida que involucra un anillo de benceno (A), un anillo de tetrahidrofurano (B), dos anillos de ciclohexano (C y D) y un anillo de piperidina (E). [18] Los grupos funcionales más importantes para la acción biológica de los opioides son el grupo hidroxilo en el fenol , el grupo N-metilo, el puente éter entre C4 y C5, el doble enlace entre el carbono número C7 y C8 y los grupos hidroxilo en C3 y C6. El anillo fenólico y su grupo 3-hidroxilo son vitales para los efectos analgésicos ya que la eliminación del grupo OH disminuye la actividad analgésica 10 veces. Hay otro principio para el grupo hidroxilo en C6 ya que la eliminación mejora su actividad. La mayor actividad se debe principalmente a la mayor lipofilia y a la mayor capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. La naldemedina tiene el grupo hidroxilo, mientras que el bromuro de metilnaltrexona tiene un grupo cetona y el naloxegol tiene un éster . El doble enlace entre C7 y C8 no es necesario para el efecto analgésico y la reducción del doble enlace aumentará la actividad. Ninguno de los antagonistas tiene un doble enlace en su estructura. Se cree que el N-sustituyente en el esqueleto determina el comportamiento farmacológico y su interacción con MOR. También se cree que desempeña un papel clave en la distinción entre antagonistas y agonistas. Se cree que el grupo alilo, un grupo metilciclopropilo o un metilciclobutilo como grupos N-sustituyentes lideran la actividad antagonista. [19] [20] [21]
Los agonistas y antagonistas forman ciertos enlaces químicos con aminoácidos que construyen el MOR. Se predice que la mayoría de los antagonistas, así como los agonistas, forman interacciones cargadas con Asp147 y un enlace de hidrógeno con Tyr148. Sin embargo, la mayoría de los antagonistas también forman interacciones polares adicionales con otros residuos de aminoácidos como Lys233, Gln124, Gln229, Asn150, Trp318 y Tyr128. Solo una pequeña minoría de agonistas forman las mismas interacciones polares adicionales. Se sabe que tanto los agonistas como los antagonistas forman enlaces de hidrógeno con His297. [22]
Se puede concluir que las interacciones con los residuos de aminoácidos, Asp147 y Tyr148 son esenciales para que el ligando se una al receptor y las moléculas que forman interacciones polares adicionales con otros residuos son más a menudo antagonistas que agonistas. [17]
El grupo sustituyente N puede formar enlaces hidrofóbicos con Tyr326 y Trp293 y los anillos aromáticos y de ciclohexano pueden formar enlaces similares con Met151. La parte posterior del ligando también puede formar un enlace hidrofóbico, pero con Val300 e Ile296. [22]
El bromuro de metilnaltrexona es la forma de sal de bromuro de la metilnaltrexona, un derivado metílico cuaternario de la noroximorfona . El grupo metilo y la formación de la sal cuaternaria aumentan la polaridad y reducen la solubilidad en lípidos , lo que restringe la penetración de la barrera hematoencefálica. La metilnaltrexona tiene una afinidad ocho veces mayor por el MOR que por el receptor opioide κ (KOR) y el receptor opioide δ (DOR). [23] La naltrexona forma una interacción con Asp147 y Tyr148 junto con un enlace de hidrógeno con Lys233. [24]
Zimmerman y sus colaboradores desarrollaron antagonistas opioides trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina selectivamente periféricos para el tratamiento del trastorno de la motilidad gastrointestinal . A partir de ahí, derivaron el andamiaje 4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidina con grupos funcionales que abarcan varios tamaños, carga y polaridad para alcanzar el antagonismo del receptor opioide periférico mientras disminuyen la exposición al fármaco del SNC. Se examinaron la μ-Ki in vitro , la AD50 y la ED50 in vivo y el índice periférico (ratio) para varios análogos selectivos y, a partir de eso, descubrieron que la trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina, Alvimopan, dio los mejores resultados. [5] La gran estructura zwitteriónica y la alta polaridad evitan que Alvimopan cruce la barrera hematoencefálica, por lo que la potencia para unirse a los MOR periféricos es 200 veces mayor que la de los MOR centrales. [25]
El naloxegol es un derivado modificado con polietilenglicol del α- naloxol . El naloxegol tiene una forma similar a la naloxona como un compuesto heteropentacíclico, ambos con un grupo alilo unido a la amina del anillo de piperidina . Sin embargo, el naloxegol tiene un oligómero n=7 de PEG con terminación monometoxi conectado al grupo 6-alfa-hidroxilo del ɑ-naloxol a través de un enlace éter . La fracción de PEG aumenta el peso molecular y, por lo tanto, restringe la captación de naloxegol en el SNC . [26] Además, el naloxegol pegilado se convierte en un sustrato para el transportador de eflujo de la glicoproteína P que transporta el compuesto fuera del SNC. [27]
La naldemedina tiene una estructura química similar a la de la naltrexona, pero con una cadena lateral adicional que aumenta el peso molecular y la superficie polar de la sustancia. Al igual que el naloxegol, la naldemedina es un sustrato del transportador de eflujo de la glucoproteína P. Estas propiedades dan como resultado una menor penetración en el SNC y disminuyen la posible inferencia con los efectos de los agonistas opioides. [28] La naldemedina es un antagonista dual de MOR y DOR. Se sabe que la activación de DOR causa náuseas y/o vómitos, por lo que un antagonista dual puede disminuir tanto la OIC como las náuseas/vómitos. [29]
El peso molecular , la biodisponibilidad , la unión a proteínas , la vida media de eliminación , el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima y la afinidad de unión se presentan en la siguiente tabla. [26] [23]
El bromuro de metilnaltrexona tiene una biodisponibilidad oral baja, por lo que se administra cada dos días por vía subcutánea . Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y algo menos en las heces, eliminándose el 85 % sin cambios. [24]
El alvimopán tiene una biodisponibilidad considerablemente baja (6%) debido a su alta afinidad de unión y baja tasa de disociación . Esencialmente, el alvimopán está mediado por la secreción biliar con un aclaramiento plasmático promedio de 400 ml/min. El metabolismo del alvimopán se realiza a través de la flora intestinal, lo que da como resultado la hidrólisis del alvimopán al metabolito amida activo (ADL 08-0011). Sin embargo, el metabolito se considera clínicamente irrelevante debido a su baja afinidad de unión. [25]
Cuando se administra naloxegol con una comida rica en grasas, aumenta su absorción . La depuración se produce principalmente a través del metabolismo hepático (P450-CYP3A) y se desconocen las acciones de los metabolitos. El naloxegol tiene pequeños fragmentos que se eliminan por excreción renal . [30]
Los metabolitos de la naldemedina se metabolizan principalmente a través del CYP3A a nor-naldemedina, también se metaboliza a través de la UDP-glucuronosiltransferasa 1A3 a naldemedina 3-G, pero en menor medida. Estos metabolitos son antagonistas de los receptores opioides, pero son menos potentes que el compuesto original . [33]
Axelopran es un PAMORA oral que está siendo desarrollado por Theravane Biopharma. Ha completado la fase II de ensayos clínicos en más de 400 pacientes con OIC. Axelopran tiene una estructura química diferente de otros PAMORA pero con un mecanismo de acción similar . Actúa como antagonista de MOR, KOR y DOR, pero con mayor afinidad por MOR y KOR que por DOR. Al igual que otros PAMORA, el objetivo principal es el tratamiento de OIC. [34] Axelopran también se está investigando en combinación de dosis fija (FDC) con oxicodona . Se realiza mediante el uso de tecnología de recubrimiento por pulverización para crear una FDC de axelopran y oxicodona de liberación controlada. [35]
Existe una demanda de optimización de la selectividad y afinidad del receptor acompañada de una exploración de compuestos candidatos con respecto a su vía de administración . Estos son los principales objetivos y estrategias futuras para el descubrimiento de fármacos y el desarrollo de PAMORA. Predominantemente, los MOR exhiben agonismo funcionalmente selectivo. Por lo tanto, los futuros posibles compuestos candidatos que se dirigen a OIC son PAMORA con selectividad y afinidad optimizadas. [27]