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Inhibidor de la angiogénesis

Un inhibidor de la angiogénesis es una sustancia que inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). Algunos inhibidores de la angiogénesis son endógenos y forman parte normal del control del organismo, mientras que otros se obtienen de forma exógena a través de fármacos o de la dieta .

Si bien la angiogénesis es una parte fundamental de la cicatrización de heridas y otros procesos favorables, ciertos tipos de angiogénesis están asociados con el crecimiento de tumores malignos . Por lo tanto, los inhibidores de la angiogénesis se han estudiado de cerca para el posible tratamiento del cáncer . Alguna vez se pensó que los inhibidores de la angiogénesis tenían potencial como tratamiento de " bala de plata " aplicable a muchos tipos de cáncer, pero las limitaciones de la terapia antiangiogénica se han demostrado en la práctica. [1] Actualmente, los inhibidores de la angiogénesis son reconocidos por su mejora de la inmunoterapia del cáncer [2] [3] al superar la anergia de las células endoteliales . Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan para tratar eficazmente la degeneración macular en el ojo y otras enfermedades que implican una proliferación de vasos sanguíneos. [4] [5] [6]

Mecanismo de acción

Cuando un tumor estimula el crecimiento de nuevos vasos, se dice que ha experimentado un "cambio angiogénico". El principal estímulo para este cambio angiogénico parece ser la privación de oxígeno, aunque otros estímulos como la inflamación, las mutaciones oncogénicas y el estrés mecánico también pueden desempeñar un papel. El cambio angiogénico conduce a la expresión tumoral de factores proangiogénicos y al aumento de la vascularización tumoral. [7] Específicamente, las células tumorales liberan varios factores paracrinos proangiogénicos (incluyendo angiogenina , factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ) y factor de crecimiento transformante-β ( TGF-β ). Estos estimulan la proliferación, migración e invasión de células endoteliales dando como resultado nuevas estructuras vasculares que brotan de los vasos sanguíneos cercanos. [8] Las moléculas de adhesión celular , como las integrinas , son fundamentales para la unión y migración de células endoteliales a la matriz extracelular . [7]

Inhibición de la vía VEGF

La inhibición de la angiogénesis requiere tratamiento con factores antiangiogénicos o fármacos que reducen la producción de factores proangiogénicos, evitan que se unan a sus receptores o bloquean sus acciones. La inhibición de la vía del VEGF se ha convertido en el foco de la investigación sobre la angiogénesis, ya que aproximadamente el 60% de los tumores malignos expresan altas concentraciones de VEGF. Las estrategias para inhibir la vía del VEGF incluyen anticuerpos dirigidos contra VEGF o VEGFR, híbridos solubles VEGFR/VEGFR e inhibidores de la tirosina quinasa . [7] [9] El inhibidor de la vía del VEGF más utilizado en el mercado hoy en día es el bevacizumab . [10] [11] [12] El bevacizumab se une al VEGF e inhibe su unión a los receptores del VEGF. [13]

Regulación endógena

La angiogénesis está regulada por la actividad de estimuladores e inhibidores endógenos. Los inhibidores endógenos, que se encuentran en el cuerpo de forma natural, participan en el proceso diario de regulación de la formación de los vasos sanguíneos. Los inhibidores endógenos suelen derivar de la matriz extracelular o de las proteínas de la membrana basal y funcionan interfiriendo en la formación y migración de células endoteliales , la morfogénesis del tubo endotelial y la regulación negativa de los genes expresados ​​en las células endoteliales.

Durante el crecimiento tumoral, la acción de los estimuladores de la angiogénesis supera el control de los inhibidores de la angiogénesis, lo que permite el crecimiento y la formación de vasos sanguíneos desregulados o menos regulados. [14] Los inhibidores endógenos son objetivos atractivos para la terapia del cáncer porque son menos tóxicos y tienen menos probabilidades de generar resistencia a los fármacos que algunos inhibidores exógenos. [7] [9] Sin embargo, el uso terapéutico de inhibidores endógenos tiene desventajas. En estudios con animales, se requirieron altas dosis de inhibidores para prevenir el crecimiento tumoral y el uso de inhibidores endógenos probablemente sería a largo plazo. [14]

Un método reciente para la administración de factores antiangiogénicos a regiones tumorales en pacientes con cáncer utiliza bacterias modificadas genéticamente que pueden colonizar tumores sólidos in vivo , como Clostridium , Bifidobacteria y Salmonella , añadiendo genes para factores antiangiogénicos como la endostatina o la quimiocina IP10 y eliminando cualquier gen de virulencia dañino. También se puede añadir un objetivo al exterior de las bacterias para que se envíen al órgano correcto en el cuerpo. Las bacterias se pueden inyectar entonces en el paciente y se ubicarán en el sitio del tumor, donde liberan un suministro continuo de los medicamentos deseados en las proximidades de una masa cancerosa en crecimiento, evitando que pueda acceder al oxígeno y, en última instancia, matando de hambre a las células cancerosas. [18] Se ha demostrado que este método funciona tanto in vitro como in vivo en modelos de ratones, con resultados muy prometedores. [19] Se espera que este método se convierta en algo común para el tratamiento de varios tipos de cáncer en humanos en el futuro. [ cita requerida ]

Regulación exógena

Dieta

Algunos componentes comunes de la dieta humana también actúan como inhibidores leves de la angiogénesis y, por lo tanto, se han propuesto para la angioprevención , la prevención de la metástasis mediante la inhibición de la angiogénesis . En particular, los siguientes alimentos contienen inhibidores significativos y se han sugerido como parte de una dieta saludable por este y otros beneficios:

Drogas

La investigación y el desarrollo en este campo han sido impulsados ​​en gran medida por el deseo de encontrar mejores tratamientos contra el cáncer. Los tumores no pueden crecer más de 2 mm sin angiogénesis. Al detener el crecimiento de los vasos sanguíneos, los científicos esperan reducir los medios por los cuales los tumores pueden nutrirse y, por lo tanto, hacer metástasis .

Además de su uso como fármacos contra el cáncer, los inhibidores de la angiogénesis se están investigando para su uso como agentes contra la obesidad , ya que los vasos sanguíneos en el tejido adiposo nunca maduran completamente y, por lo tanto, son destruidos por los inhibidores de la angiogénesis. [35] Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan como tratamiento para la forma húmeda de la degeneración macular. Al bloquear el VEGF, los inhibidores pueden causar la regresión de los vasos sanguíneos anormales en la retina y mejorar la visión cuando se inyectan directamente en el humor vítreo del ojo. [36]

Descripción general

Mecanismo de acción de los inhibidores de la angiogénesis. El bevacizumab se une al VEGF inhibiendo su capacidad de unirse a los receptores del VEGF y activarlos. El sunitinib y el sorafenib inhiben los receptores del VEGF. El sorafenib también actúa en sentido descendente.

Bevacizumab

Al unirse al VEGFR y a otros receptores de VEGF en las células endoteliales, el VEGF puede desencadenar múltiples respuestas celulares, como promover la supervivencia celular, prevenir la apoptosis y remodelar el citoesqueleto , todo lo cual promueve la angiogénesis. Bevacizumab (nombre comercial Avastin) atrapa el VEGF en la sangre, lo que reduce la unión del VEGF a sus receptores. Esto da como resultado una activación reducida de la vía de la angiogénesis, inhibiendo así la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores. [14]

Tras una serie de ensayos clínicos en 2004, Avastin fue aprobado por la FDA, convirtiéndose en el primer fármaco antiangiogénico disponible comercialmente. La aprobación de la FDA de Avastin para el tratamiento del cáncer de mama fue revocada posteriormente el 18 de noviembre de 2011. [44]

Talidomida

A pesar del potencial terapéutico de los fármacos antiangiogénicos, también pueden ser perjudiciales si se utilizan de forma inadecuada. La talidomida es uno de esos agentes antiangiogénicos. La talidomida se administraba a mujeres embarazadas para tratar las náuseas. Sin embargo, cuando las mujeres embarazadas toman un agente antiangiogénico, el feto en desarrollo no forma los vasos sanguíneos de forma adecuada, lo que impide el desarrollo adecuado de las extremidades fetales y del sistema circulatorio. A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, miles de niños nacieron con deformidades , sobre todo focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [45]

Cannabinoides

Según un estudio publicado en la edición del 15 de agosto de 2004 de la revista Cancer Research , los cannabinoides , los ingredientes activos de la marihuana , restringen la formación de vasos sanguíneos en los gliomas (tumores cerebrales) implantados bajo la piel de ratones, al inhibir la expresión de genes necesarios para la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [46]

Efectos secundarios generales de los medicamentos

Sangría

El sangrado es uno de los efectos secundarios más difíciles de controlar; esta complicación es en cierta medida inherente a la eficacia del fármaco. Se ha demostrado que el bevacizumab es el fármaco con más probabilidades de causar complicaciones hemorrágicas. [ cita requerida ] Si bien los mecanismos del sangrado inducido por los agentes anti-VEGF son complicados y aún no se comprenden por completo, la hipótesis más aceptada es que el VEGF podría promover la supervivencia y la integridad de las células endoteliales en la vasculatura adulta y su inhibición puede disminuir la capacidad de renovación de las células endoteliales dañadas. [ 47 ]

Aumento de la presión arterial

En un estudio realizado por ML Maitland, se informó un aumento medio de la presión arterial de 8,2 mmHg sistólica y 6,5 mmHg diastólica en las primeras 24 horas después del primer tratamiento con sorafenib, un inhibidor de la vía del VEGF. [48] [ fuente no primaria necesaria ]

Efectos secundarios menos comunes

Debido a que estos medicamentos actúan sobre partes de la sangre y los vasos sanguíneos, tienden a tener efectos secundarios que afectan estos procesos. Aparte de los problemas de hemorragia e hipertensión, los efectos secundarios menos comunes de estos medicamentos incluyen piel seca y con picazón, síndrome mano-pie (áreas dolorosas y engrosadas en la piel, a veces con ampollas en las palmas y las plantas), diarrea, fatiga y recuentos sanguíneos bajos. Los inhibidores de la angiogénesis también pueden interferir con la cicatrización de heridas y hacer que los cortes se vuelvan a abrir o sangren. En raras ocasiones, pueden ocurrir perforaciones (agujeros) en los intestinos. [47]

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos