La anemia de Fanconi ( FA ) es una enfermedad genética autosómica recesiva poco frecuente que produce una respuesta alterada al daño del ADN en la vía FA/BRCA. Aunque es un trastorno muy raro, el estudio de este y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea ha mejorado la comprensión científica de los mecanismos de la función normal de la médula ósea y el desarrollo del cáncer. Entre los afectados, la mayoría desarrolla cáncer , con mayor frecuencia leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y tumores hepáticos. El 90% desarrolla anemia aplásica (la incapacidad de producir células sanguíneas) a los 40 años. Alrededor del 60-75% tiene defectos congénitos , comúnmente baja estatura , anomalías de la piel, brazos, cabeza, ojos, riñones y oídos, y discapacidades del desarrollo. Alrededor del 75% tiene algún tipo de problema endocrino , con diferentes grados de gravedad. El 60% de la FA es FANC-A, 16q24.3, que tiene insuficiencia de la médula ósea de inicio más tardío.
La FA es el resultado de un defecto genético en un grupo de proteínas responsables de la reparación del ADN a través de la recombinación homóloga . [1] Los conocidos genes de susceptibilidad al cáncer BRCA1 y BRCA2 también son ejemplos de genes FA (FANCS y FANCD1 respectivamente), y la mutación bialélica de cualquiera de los dos genes generalmente resulta en un resultado embrionario letal y, si el probando llega a término, experimenta una forma grave de anemia de Fanconi.
El tratamiento con andrógenos y factores de crecimiento hematopoyéticos (células sanguíneas) puede ayudar temporalmente a la insuficiencia de la médula ósea, pero el tratamiento a largo plazo es el trasplante de médula ósea si hay un donante disponible. [2] Debido al defecto genético en la reparación del ADN, las células de las personas con AF son sensibles a los medicamentos que tratan el cáncer mediante la reticulación del ADN , como la mitomicina C. La edad típica de muerte fue de 30 años en 2000. [2]
La FA se presenta en aproximadamente uno de cada 130.000 nacidos vivos, con una frecuencia más alta en judíos asquenazíes y afrikaners en Sudáfrica. [3] La enfermedad recibe su nombre del pediatra suizo que describió originalmente este trastorno, Guido Fanconi . [4] [5] Algunas formas de anemia de Fanconi, como las del grupo de complementación D1, N y S, son letales embrionariamente en la mayoría de los casos, lo que podría explicar la rara observación de estos grupos de complementación. No debe confundirse con el síndrome de Fanconi , un trastorno renal que también lleva el nombre de Fanconi.
La FA se caracteriza por insuficiencia de la médula ósea, leucemia mieloide aguda ( LMA ) , tumores sólidos y anomalías del desarrollo. Las características clásicas incluyen pulgares anormales, radios ausentes, estatura baja, hiperpigmentación de la piel, incluidas manchas café con leche , rasgos faciales anormales (cara triangular, microcefalia), riñones anormales y disminución de la fertilidad. Muchos pacientes con FA (alrededor del 30%) no presentan ninguno de los hallazgos físicos clásicos, pero el ensayo de fragilidad cromosómica con diepoxibutano que muestra un aumento de las roturas cromosómicas puede hacer el diagnóstico. [6] Aproximadamente el 80% de los pacientes con FA desarrollarán insuficiencia de la médula ósea a los 20 años. [ cita requerida ]
El primer signo de un problema hematológico suele ser la aparición de petequias y hematomas, seguidos de palidez , sensación de cansancio e infecciones. Dado que la macrocitosis suele preceder a un recuento bajo de plaquetas , los pacientes con anomalías congénitas típicas asociadas a la AF deben ser evaluados para detectar un volumen corpuscular medio elevado de glóbulos rojos . [7]
La Ataxia de Fan es un trastorno genético autosómico recesivo , es decir, que se necesitan dos alelos mutados (uno de cada progenitor) para que se produzca la enfermedad. El riesgo de que cada hijo posterior padezca Ataxia de Fanconi es del 25 %. Alrededor del 2 % de los casos de Ataxia de Fanconi son recesivos ligados al cromosoma X, lo que significa que si la madre porta un alelo mutado de anemia de Fanconi en un cromosoma X , existe un 50 % de probabilidades de que los hijos varones presenten anemia de Fanconi. [ cita requerida ]
Los científicos han identificado 21 genes de FA o similares a FA: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCO (RAD51C), FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) y FANCW (RFWD3) . FANCB es la única excepción a la FA autosómica recesiva , ya que este gen está en el cromosoma X. Estos genes están involucrados en la reparación del ADN. [ cita requerida ]
La frecuencia de portadores en la población judía asquenazí es de aproximadamente uno en 90. [8] Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para las familias que puedan ser portadoras de anemia de Fanconi. [ cita requerida ]
Debido a la falla en el desarrollo de los componentes hematológicos ( glóbulos blancos , glóbulos rojos y plaquetas ), la capacidad del cuerpo para combatir infecciones , transportar oxígeno y formar coágulos se ve disminuida. [ cita requerida ]
Clínicamente, las anomalías hematológicas son los síntomas más graves de la AF. A los 40 años, el 98% de los pacientes con AF habrán desarrollado algún tipo de anomalía hematológica . Sin embargo, se han producido algunos casos en los que pacientes mayores han muerto sin desarrollarlas nunca. Los síntomas aparecen progresivamente y, a menudo, conducen a una insuficiencia completa de la médula ósea . Si bien al nacer, el hemograma suele ser normal, la macrocitosis / anemia megaloblástica , definida como glóbulos rojos inusualmente grandes, es la primera anomalía detectada, a menudo dentro de la primera década de vida (la edad media de aparición es de 7 años). En los siguientes 10 años, más del 50% de los pacientes que presentan anomalías hematológicas habrán desarrollado pancitopenia , definida como anomalías en dos o más linajes de células sanguíneas. Esto contrasta con la anemia de Diamond-Blackfan , que afecta solo a los eritrocitos, y el síndrome de Shwachman-Diamond , que causa principalmente neutropenia. Lo más común es que un recuento bajo de plaquetas ( trombocitopenia ) preceda a un recuento bajo de neutrófilos ( neutropenia ), y ambos aparecen con frecuencias relativamente iguales. Las deficiencias provocan un mayor riesgo de hemorragia e infecciones recurrentes , respectivamente. [ cita requerida ]
Como ahora se sabe que la FA afecta la reparación del ADN, específicamente la recombinación homóloga , [1] y dado el conocimiento actual sobre la división celular dinámica en la médula ósea, los pacientes tienen, en consecuencia, más probabilidades de desarrollar insuficiencia de la médula ósea, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda (LMA). [ cita requerida ]
Los SMD, antes conocidos como preleucemias, son un grupo de enfermedades neoplásicas de la médula ósea que comparten muchas de las características morfológicas de la leucemia mieloide aguda (LMA), con algunas diferencias importantes. En primer lugar, el porcentaje de células progenitoras indiferenciadas, células blásticas , es siempre inferior al 20%, con considerablemente más displasia , definida como cambios morfológicos citoplasmáticos y nucleares en los precursores eritroides , granulocíticos y megacariocíticos , que lo que se observa habitualmente en los casos de LMA. Estos cambios reflejan una apoptosis retardada o una falla de la muerte celular programada . Cuando no se trata, los SMD pueden conducir a LMA en aproximadamente el 30% de los casos. Debido a la naturaleza de la patología de la AF, el diagnóstico de SMD no se puede realizar únicamente a través del análisis citogenético de la médula. De hecho, solo cuando se realiza el análisis morfológico de las células de la médula, se puede determinar un diagnóstico de SMD. Tras el examen, los pacientes con AF afectados por SMD mostrarán muchas variaciones clonales, que aparecen antes o después del SMD. Además, las células mostrarán aberraciones cromosómicas, siendo las más frecuentes la monosomía 7 y trisomías parciales del cromosoma 3q 15. La observación de la monosomía 7 dentro de la médula está bien correlacionada con un mayor riesgo de desarrollar LMA y con un pronóstico muy malo, ya que la muerte generalmente se produce dentro de los 2 años (a menos que el trasplante alogénico rápido de células progenitoras hematopoyéticas sea una opción). [9]
Los pacientes con AF tienen un riesgo elevado de desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA), definida como la presencia de un 20 % o más de blastos mieloides en la médula ósea o de un 5 a un 20 % de blastos mieloides en la sangre. Todos los subtipos de LMA pueden presentarse en la AF, con excepción de la leucemia mieloide promielocítica. Sin embargo, los subtipos más comunes observados son la leucemia mielomonocítica y la leucemia monocítica aguda. Muchas enfermedades de los pacientes con SMD evolucionan a LMA si sobreviven el tiempo suficiente. Además, el riesgo de desarrollar LMA aumenta con la aparición de insuficiencia de la médula ósea. [ cita requerida ]
Aunque el riesgo de desarrollar SMD o LMA antes de los 20 años es solo del 27%, este riesgo aumenta al 43% a los 30 años y al 52% a los 40 años. Históricamente, incluso con un trasplante de médula ósea, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con AF diagnosticados con SMD/ELA han muerto por causas relacionadas con SMD/ELA dentro de los dos años, [10] aunque evidencia publicada más reciente sugiere que el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas más temprano en niños con AF está conduciendo a mejores resultados con el tiempo. [11]
La última complicación hematológica importante asociada con la AF es la insuficiencia de la médula ósea, definida como una producción inadecuada de células sanguíneas. Se observan varios tipos de insuficiencia en los pacientes con AF, y generalmente preceden al SMD y la LMA. La detección de una disminución del recuento sanguíneo es generalmente el primer signo utilizado para evaluar la necesidad de tratamiento y posible trasplante. Si bien la mayoría de los pacientes con AF responden inicialmente a la terapia con andrógenos y factores de crecimiento hematopoyéticos , se ha demostrado que estos promueven la leucemia, especialmente en pacientes con anomalías citogenéticas clonales, y tienen efectos secundarios graves, incluidos adenomas hepáticos y adenocarcinomas . El único tratamiento que queda sería el trasplante de médula ósea; sin embargo, dicha operación tiene una tasa de éxito relativamente baja en pacientes con AF cuando el donante no está relacionado (30% de supervivencia a los 5 años). Por lo tanto, es imperativo realizar el trasplante de un hermano con HLA idéntico. Además, debido a la mayor susceptibilidad de los pacientes con AF a sufrir daños cromosómicos, el acondicionamiento previo al trasplante no puede incluir dosis altas de radiación o inmunosupresores, por lo que aumentan las posibilidades de que los pacientes desarrollen la enfermedad de injerto contra huésped . Si se toman todas las precauciones y el trasplante de médula ósea se realiza dentro de la primera década de vida, la probabilidad de supervivencia a dos años puede ser tan alta como el 89%. Sin embargo, si el trasplante se realiza a edades superiores a los 10 años, las tasas de supervivencia a dos años caen al 54%. [ cita requerida ]
Un informe reciente de Zhang et al. investiga el mecanismo de la insuficiencia de la médula ósea en las células FANCC-/-. [12] Plantean la hipótesis y demuestran con éxito que los ciclos continuos de hipoxia-reoxigenación, como los que se observan en las células hematopoyéticas y progenitoras a medida que migran entre la sangre hiperóxica y los tejidos medulares hipóxicos, conducen a una senescencia celular prematura y, por lo tanto, a la inhibición de la función hematopoyética. La senescencia, junto con la apoptosis, puede constituir un mecanismo importante de agotamiento de células hematopoyéticas que se produce en la insuficiencia de la médula ósea. [ cita requerida ]
Existen 22 genes responsables de la FA, [20] [21] uno de ellos es el gen de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 . Están involucrados en el reconocimiento y reparación del ADN dañado; los defectos genéticos los dejan incapaces de reparar el ADN. El complejo central de FA de 8 proteínas normalmente se activa cuando el ADN deja de replicarse debido a un daño. El complejo central agrega ubiquitina , una proteína pequeña que se combina con BRCA2 en otro grupo para reparar el ADN (ver Figura Reparación recombinatoria del daño de doble cadena del ADN ). Al final del proceso, se elimina la ubiquitina. [2]
Estudios recientes han demostrado que ocho de estas proteínas, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L y -M, se ensamblan para formar un complejo proteico central en el núcleo. Según los modelos actuales, el complejo se mueve desde el citoplasma hacia el núcleo siguiendo las señales de localización nuclear en FANCA y FANCE. El ensamblaje se activa por estrés replicativo, en particular daño al ADN causado por agentes de reticulación (como mitomicina C o cisplatino) o especies reactivas de oxígeno (ROS) que son detectadas por la proteína FANCM. [22]
Después del ensamblaje, el complejo del núcleo proteico activa la proteína FANCL, que actúa como una ubiquitina-ligasa E3 y monoubiquitina FANCD2 [23] [24] [25] [26] y FANCI. [27] [28]
El FANCD2 monoubiquitinado, también conocido como FANCD2-L, luego pasa a interactuar con un complejo BRCA1 / BRCA2 (ver Figura Reparación recombinatoria del daño de doble cadena del ADN ). No se conocen los detalles, pero complejos similares están involucrados en la vigilancia del genoma y asociados con una variedad de proteínas implicadas en la reparación del ADN y la estabilidad cromosómica. [29] [30] Con una mutación paralizante en cualquier proteína FA en el complejo, la reparación del ADN es mucho menos efectiva, como lo demuestra su respuesta al daño causado por agentes de reticulación como cisplatino , diepoxibutano [31] y mitomicina C. La médula ósea es particularmente sensible a este defecto.
En otra vía que responde a la radiación ionizante , se cree que FANCD2 es fosforilada por el complejo proteico ATM/ATR activado por roturas de ADN de doble cadena, y participa en el control del punto de control de la fase S. Esta vía se demostró por la presencia de síntesis de ADN radioresistente , el sello distintivo de un defecto en el punto de control de la fase S , en pacientes con FA-D1 o FA-D2. Tal defecto conduce fácilmente a la replicación incontrolable de células y también podría explicar el aumento de la frecuencia de leucemia mieloide aguda en estos pacientes. [ cita requerida ]
Las proteínas FA tienen funciones celulares en la autofagia y la biogénesis de los ribosomas además de la reparación del ADN. [21] FANCC, FANCA, FANCF, FANCL, FANCD2, BRCA1 y BRCA2 son necesarios para limpiar las mitocondrias dañadas de la célula (un proceso llamado mitofagia ). [32] [33] [34] [35] [36] BRCA1 (también conocido como FANCS) interactúa con el promotor y terminador del ADN ribosómico (ADNr) en el nucléolo , la ubicación celular donde se inicia la biogénesis del ribosoma, y es necesario para la transcripción del ADNr. [37] FANCI funciona en la producción de la subunidad ribosómica grande mediante el procesamiento del ARN preribosómico (pre-ARNr), la transcripción del pre-ARNr por RNAPI , el mantenimiento de los niveles del ARN ribosómico 28S maduro (ARNr) y la traducción celular global de proteínas por los ribosomas . [20] En el nucléolo, FANCI se encuentra predominantemente en la forma desubiquitinada . [20] Además, FANCA es necesaria para mantener la morfología nucleolar normal, para la transcripción de pre-ARNr y la traducción celular global. [38] FANCC, FANCD2, FANCG también son necesarios para mantener la morfología nucleolar normal y FANCG también es necesario para la traducción celular global. [38] Puede haber un papel para las proteínas FA fuera del nucléolo en la biogénesis de los ribosomas o la traducción de proteínas, ya que FANCI y FANCD2 fueron las únicas proteínas FA asociadas con los polisomas . [38] Otros síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea también tienen defectos en la biogénesis de los ribosomas o la traducción de proteínas, incluyendo la disqueratosis congénita , la anemia de Diamond-Blackfan y el síndrome de Shwachman Diamond , y al igual que estas otras enfermedades, la FA también puede ser una ribosomopatía . [20] [21] [39]
En los seres humanos, la infertilidad es una de las características de los individuos con defectos mutacionales en los genes FANC. [40] En ratones, las espermatogonias , los espermatocitos preleptotenos y los espermatocitos en las etapas meióticas de leptoteno, cigoteno y paquiteno temprano están enriquecidos con proteínas FANC. [40] Este hallazgo sugiere que los procesos de reparación recombinatoria mediados por las proteínas FANC están activos durante el desarrollo de las células germinales, particularmente durante la meiosis, y que los defectos en esta actividad pueden conducir a la infertilidad . [ cita requerida ]
La microftalmia y la microcefalia son defectos congénitos frecuentes en pacientes con Ataxia de Fanconi. La pérdida de FANCA y FANCG en ratones provoca la apoptosis de las células progenitoras neuronales tanto durante la neurogénesis temprana del desarrollo como más tarde durante la neurogénesis adulta. Esto conduce a la disminución del acervo de células madre neuronales con el envejecimiento. [41] Gran parte del fenotipo de anemia de Fanconi podría interpretarse como un reflejo del envejecimiento prematuro de las células madre. [41]
La primera línea de tratamiento son los andrógenos y los factores de crecimiento hematopoyéticos , pero solo responden entre el 50 y el 75 % de los pacientes. Una cura más permanente es el trasplante de células madre hematopoyéticas . [42] Si no existen donantes potenciales, se puede concebir un hermano salvador mediante diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para que coincida con el tipo de HLA del receptor . [43] [44]
Muchos pacientes acaban desarrollando leucemia mieloide aguda (LMA). Los pacientes mayores tienen una probabilidad muy alta de desarrollar cáncer de cabeza y cuello, esófago, gastrointestinal, vulvar y anal. [45] Los pacientes que han tenido un trasplante de células madre con éxito y, por lo tanto, se han curado del problema sanguíneo asociado con la AML todavía deben someterse a exámenes regulares para detectar signos de cáncer. Muchos pacientes no llegan a la edad adulta. [ cita requerida ]
El mayor desafío médico que enfrentan los pacientes con Fanconi es la incapacidad de su médula ósea para producir células sanguíneas. Además, los pacientes con Fanconi normalmente nacen con una variedad de defectos congénitos. Un número significativo de pacientes con Fanconi tienen problemas renales, problemas en los ojos, retraso en el desarrollo y otros defectos graves, como microcefalia (cabeza pequeña). [46]
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