La anergia , dentro del ámbito de la inmunología , caracteriza la ausencia de una respuesta de los mecanismos de defensa del cuerpo cuando se enfrenta a sustancias extrañas . Este fenómeno implica la inducción directa de la tolerancia de los linfocitos periféricos . Cuando un individuo está en un estado de anergia, significa que su sistema inmunológico es incapaz de montar una respuesta típica contra un antígeno específico , típicamente un autoantígeno. El término anergia se refiere específicamente a los linfocitos que muestran una incapacidad para reaccionar a su antígeno designado. Cabe destacar que la anergia constituye uno de los procesos esenciales que fomentan la tolerancia dentro del sistema inmunológico, junto con la deleción clonal y la inmunorregulación . [1] Estos procesos actúan colectivamente para modificar la respuesta inmune, previniendo la autodestrucción inadvertida que podría resultar de un sistema inmunológico hiperactivo.
Este fenómeno fue descrito por primera vez en los linfocitos B por Gustav Nossal y denominado " anergia clonal ". Los clones de linfocitos B en este caso todavía pueden encontrarse vivos en la circulación, pero son ineficaces para generar respuestas inmunitarias. Más tarde, Ronald Schwartz y Marc Jenkins describieron un proceso similar que opera en el linfocito T. Muchos virus ( el VIH es el ejemplo más extremo) parecen explotar el uso del sistema inmunitario de la inducción de tolerancia para evadirlo, aunque la supresión de antígenos específicos la realizan menos patógenos (en particular, Mycobacterium leprae ). [2]
A nivel celular, la "anergia" es la incapacidad de una célula inmunitaria de montar una respuesta completa contra su objetivo. En el sistema inmunitario, las células circulantes llamadas linfocitos forman un ejército primario que defiende al cuerpo contra virus patógenos , bacterias y parásitos . Hay dos tipos principales de linfocitos: el linfocito T y el linfocito B. Entre los millones de linfocitos del cuerpo humano, sólo unos pocos son realmente específicos para un agente infeccioso en particular. En el momento de la infección, estas pocas células deben ser reclutadas y se les debe permitir que se multipliquen rápidamente. Este proceso, llamado "expansión clonal", permite al cuerpo movilizar rápidamente un ejército de clones, cuando sea necesario. Esta respuesta inmunitaria es anticipatoria y su especificidad está asegurada por clones preexistentes de linfocitos, que se expanden en respuesta a un antígeno específico (proceso llamado " selección clonal "). Este ejército clonal específico luego combate el patógeno hasta que el cuerpo está libre de la infección. Después de la eliminación de la infección, los clones que ya no son necesarios mueren naturalmente.
Sin embargo, una pequeña cantidad del ejército de linfocitos del cuerpo es capaz de reaccionar con proteínas que normalmente están presentes en un cuerpo sano. La expansión clonal de esas células puede conducir a enfermedades autoinmunes , en las que el cuerpo se ataca a sí mismo. Para prevenir este proceso, los linfocitos poseen un mecanismo intrínseco de control de calidad. Esta maquinaria desactiva la capacidad de los linfocitos para expandirse, si el desencadenante de la expansión resulta ser la propia proteína del cuerpo. La anergia de las células T puede surgir cuando la célula T no recibe la coestimulación adecuada en presencia del reconocimiento de un antígeno específico. [2] La anergia de las células B puede ser inducida por la exposición a un antígeno circulante soluble, y a menudo se caracteriza por una regulación negativa de la expresión de IgM de superficie y un bloqueo parcial de las vías de señalización intracelular . [2]
La comprensión del mecanismo molecular de la inducción de anergia en los linfocitos T revela la intrincada interacción de las vías de señalización que rigen las respuestas inmunitarias. Tras la estimulación, el receptor de células T (TCR) junto con los receptores coestimuladores organiza una activación integral de todas las vías de señalización de las células T , denominada colectivamente estimulación completa de las células T. Entre estas vías, la rama dependiente del calcio de la señalización de los linfocitos es particularmente fundamental, desencadenada por la activación del TCR . Esto inicia una cascada que culmina en una elevación de la concentración intracelular de Ca +II , [3] un evento crítico en la activación de las células T. En tales condiciones, la fosfatasa dependiente del calcio calcineurina actúa sobre el factor de transcripción NFAT , facilitando su translocación al núcleo, donde regula la expresión génica.
Ampliando esta complejidad, durante la estimulación completa de las células T, el receptor coestimulador CD28 activa PI3K y otras vías, aumentando los niveles nucleares de factores de transcripción clave como rel , NF-κB y AP-1 más allá de los inducidos por la activación de TCR sola. [3] La formación de AP-1 , heterodímero fos / jun , forma otros complejos con NFAT , creando un complejo transcripcional crucial para la expresión de genes [4] asociados con las respuestas productivas de las células T , incluyendo IL-2 y su receptor . [4]
Por el contrario, la señalización del TCR en ausencia de receptores coestimuladores activa predominantemente el brazo de calcio de la vía de señalización, lo que conduce a la activación de NFAT por sí sola. Sin embargo, sin la inducción concurrente de AP-1 por otras vías, NFAT no logra formar el complejo transcripcional necesario para una respuesta productiva de las células T. En cambio, NFAT se homodimeriza y funciona como un factor transcripcional que induce anergia en el linfocito. [5]
Los homodímeros de NFAT desempeñan un papel directo en la expresión de genes asociados a la anergia, como la ubiquitina ligasa GRAIL y la proteasa caspasa 3. [ 5] Además, las células anergiizadas exhiben niveles disminuidos de expresión de IL-2 , TNFα e IFNγ , característicos de una respuesta productiva, al tiempo que favorecen la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10 . [3] Aunque tres proteínas NFAT -NFAT1, NFAT2 y NFAT4- están preestablecidas en las células T, demuestran redundancia hasta cierto punto. [5]
En el contexto de la presentación de antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos (CPA), los linfocitos T experimentan una respuesta productiva cuando el antígeno se presenta de forma adecuada, activando los receptores coestimuladores de las células T. Sin embargo, el encuentro con antígenos no presentados por las CPA o con antígenos presentados de forma débil induce respuestas anérgicas en las células T. [5] Cabe destacar que una fuerte estimulación a través de IL-2 o de receptores coestimuladores de TCR puede superar la anergia, lo que resalta la naturaleza dinámica de la regulación inmunitaria. [3] [4]
Además, investigaciones recientes han arrojado luz sobre el papel de las células T reguladoras (Tregs) en la modulación de las respuestas de las células T y el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria. Las Tregs, caracterizadas por la expresión del factor de transcripción Foxp3, ejercen efectos inmunosupresores al inhibir la activación y la función de las células T efectoras. [5] Es importante destacar que las Tregs pueden interactuar directamente con las células T anérgicas, reforzando aún más su estado de falta de respuesta y promoviendo la tolerancia periférica. Esta interacción implica varios mecanismos, incluida la secreción de citocinas inhibidoras como IL-10 y TGF-β, así como la supresión dependiente del contacto celular mediada por moléculas como CTLA-4. [3] Comprender la intrincada comunicación cruzada entre las Tregs y las células T anérgicas proporciona información valiosa sobre el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria y tiene implicaciones para las estrategias terapéuticas destinadas a modular las respuestas inmunitarias en las enfermedades autoinmunes y el trasplante. [4] [5]
La anergia puede aprovecharse para usos terapéuticos. La respuesta inmunitaria al trasplante de órganos y tejidos podría minimizarse sin debilitar todo el sistema inmunitario, un efecto secundario de los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina . La anergia también puede utilizarse para inducir a los linfocitos activados a dejar de responder en enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus , la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide . [1] Asimismo, prevenir la anergia en respuesta a un crecimiento tumoral puede ayudar en las respuestas antitumorales. [6] También podría utilizarse para el tratamiento inmunoterapéutico de las alergias. [7]
La tolerancia dominante y recesiva son formas de tolerancia periférica (la otra tolerancia además de la periférica es la tolerancia central ). Mientras que la denominada tolerancia recesiva se asocia con linfocitos anergizados como se describió anteriormente, en la forma dominante de tolerancia, las células T-reg especializadas que anulan activamente la respuesta inmunitaria se desarrollan a partir del linfocito T ingenuo . De manera similar a la tolerancia recesiva, la señalización NFAT sin oposición también es importante para la inducción de T-reg . En este caso, la vía NFAT activa otro factor de transcripción, FOXP3 [8] que es un marcador de T-reg y participa en su programa genético. [4] [9]
El sistema "Multitest Mérieux" o "CMI Multitest" (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Roma, Italia) se ha utilizado como prueba general del nivel de inmunidad celular . Es una prueba intradérmica de reactividad cutánea (similar a las pruebas de la tuberculina ) en la que se utiliza un control ( glicerol ) con siete antígenos de origen bacteriano o fúngico ( toxoide tetánico , tuberculina , difteria , estreptococo , cándida , trichophyton y proteus ). En esta prueba, las reacciones se clasifican según el número de antígenos que provocan una respuesta y la extensión sumada de la respuesta cutánea a los siete antígenos. Aquí, la anergia se define como una región de reactividad de la piel de 0 a 1 mm, la hipoergia como una reacción de 2 a 9 mm en respuesta a menos de tres antígenos, la normergia como una reacción de 10 a 39 mm o a tres o más antígenos, y la hiperergia para una reacción de 40 mm o más. [10] [11] [12]
Se pueden utilizar diversos productos químicos que inducen o inhiben las vías de señalización de las células T descritas para estudiar la anergia. La anergia en las células T se puede inducir mediante ionomicina , el ionóforo capaz de aumentar artificialmente la concentración intracelular de iones de calcio . [ cita requerida ]
Por el contrario, los quelantes de Ca +II como el EGTA pueden secuestrar iones de calcio, lo que los hace incapaces de causar anergia. El bloqueo de la vía que conduce a la anergia también puede realizarse mediante la ciclosporina A , que es capaz de inhibir la calcineurina , la fosfatasa responsable de la desfosforilación de NFAT y de preparar su activación.
El PMA , 12-miristato 13-acetato de forbol, junto con la ionomicina, se utiliza para inducir la activación completa de las células T imitando las señales proporcionadas naturalmente por la activación de los receptores TCR /coestimuladores. [3]