Un análogo de insulina ( también llamado análogo de insulina ) es cualquiera de varios tipos de insulina médica que son formas alteradas de la hormona insulina , diferentes de cualquier otra que se produzca en la naturaleza, pero aún disponibles para el cuerpo humano para realizar la misma acción que la insulina humana en términos de controlar los niveles de glucosa en sangre en la diabetes . A través de la ingeniería genética del ADN subyacente , la secuencia de aminoácidos de la insulina se puede cambiar para alterar sus características ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). Oficialmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se refiere a estos agentes como ligandos del receptor de insulina (porque, al igual que la insulina misma, son ligandos del receptor de insulina ), aunque generalmente se los conoce simplemente como análogos de insulina o incluso (de manera vaga pero común) simplemente insulina (sin más especificaciones).
Estas modificaciones se han utilizado para crear dos tipos de análogos de insulina: los que se absorben más fácilmente en el lugar de la inyección y, por lo tanto, actúan más rápidamente que la insulina natural inyectada por vía subcutánea , destinados a suministrar el nivel de bolo de insulina necesario en el momento de la comida (insulina prandial); y los que se liberan lentamente durante un período de entre 8 y 24 horas, destinados a suministrar el nivel basal de insulina durante el día y, en particular, durante la noche (insulina basal). El primer análogo de insulina (insulina Lispro rDNA) fue aprobado para terapia humana en 1996 y fue fabricado por Eli Lilly and Company .
Eli Lilly and Company desarrolló y comercializó el primer análogo de insulina de acción rápida (insulina lispro rADN), Humalog. Fue diseñado mediante tecnología de ADN recombinante de modo que los penúltimos residuos de lisina y prolina en el extremo C-terminal de la cadena B se invirtieran. Esta modificación no alteró la unión del receptor de insulina, pero bloqueó la formación de dímeros y hexámeros de insulina. Esto permitió que mayores cantidades de insulina monomérica activa estuvieran disponibles para inyecciones posprandiales (después de las comidas). [1]
Novo Nordisk creó "aspart" y lo comercializó como NovoLog/NovoRapid (UK-CAN) como un análogo de insulina de acción rápida. Se creó mediante tecnología de ADN recombinante de modo que el aminoácido, B28, que normalmente es prolina , se sustituye por un residuo de ácido aspártico . La secuencia se insertó en el genoma de la levadura y la levadura expresó el análogo de insulina, que luego se extrajo de un biorreactor . Este análogo también evita la formación de hexámeros, para crear una insulina de acción más rápida. Está aprobado para su uso en bombas CSII y Flexpen, dispositivos de administración Novopen para inyección subcutánea. [2]
La glulisina es un análogo de insulina de acción rápida de Sanofi-Aventis , aprobado para su uso con una jeringa normal, en una bomba de insulina . La administración con jeringa estándar también es una opción. Se vende bajo el nombre de Apidra. La etiqueta aprobada por la FDA indica que se diferencia de la insulina humana regular por su inicio rápido y una duración de acción más corta . [3]
Novo Nordisk creó la insulina detemir y la comercializa bajo el nombre comercial Levemir como un análogo de insulina de acción prolongada para mantener el nivel basal de insulina. [1] [4] El nivel basal de insulina puede mantenerse hasta 20 horas, pero el tiempo se ve afectado por el tamaño de la dosis inyectada. Esta insulina tiene una alta afinidad por la albúmina sérica, lo que aumenta su duración de acción.
Se trata de un análogo de insulina de acción ultraprolongada desarrollado por Novo Nordisk , que lo comercializa bajo la marca Tresiba. Se administra una vez al día y tiene una duración de acción que se extiende hasta 40 horas (en comparación con las 18 a 26 horas que proporcionan otras insulinas de acción prolongada comercializadas como la insulina glargina y la insulina detemir). [5] [6]
Sanofi - Aventis desarrolló la glargina como un análogo de insulina de acción más prolongada y la comercializa bajo la marca Lantus. Se creó modificando tres aminoácidos. Se añadieron dos moléculas de arginina con carga positiva al extremo C de la cadena B y desplazaron el punto isoeléctrico de 5,4 a 6,7, lo que hizo que la glargina fuera más soluble a un pH ligeramente ácido y menos soluble a un pH fisiológico. Es necesario sustituir la asparagina sensible al ácido en la posición 21 de la cadena A por glicina para evitar la desaminación y la dimerización del residuo de arginina. Estos tres cambios estructurales y la formulación con zinc dan como resultado una acción prolongada en comparación con la insulina humana biosintética. Cuando se inyecta la solución a un pH de 4,0, la mayor parte del material precipita y no está biodisponible. Una pequeña cantidad está inmediatamente disponible para su uso y el resto queda secuestrado en el tejido subcutáneo. A medida que se utiliza la glargina, pequeñas cantidades del material precipitado pasarán a la solución en el torrente sanguíneo y el nivel basal de insulina se mantendrá hasta 24 horas. El inicio de acción de la insulina glargina subcutánea es algo más lento que el de la insulina humana NPH. Es una solución transparente ya que no hay zinc en la fórmula. [7] [ se necesita una mejor fuente ] La insulina biosimilar glargina-yfgn (Semglee) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2021, [8] y en la Unión Europea en marzo de 2018. [9]
La insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) es una insulina de acción intermedia con absorción retardada después de la inyección subcutánea, utilizada para el apoyo de la insulina basal en la diabetes tipo 1 y tipo 2. Las insulinas NPH son suspensiones que requieren agitación para su reconstitución antes de la inyección. Muchas personas informaron problemas cuando se cambiaron a insulinas de acción intermedia en la década de 1980, utilizando formulaciones NPH de insulinas porcinas / bovinas . Posteriormente se desarrollaron análogos de insulina basal y se introdujeron en la práctica clínica para lograr perfiles de absorción más predecibles y eficacia clínica. [10] [11] [12]
La secuencia de aminoácidos de las insulinas animales en diferentes mamíferos puede ser similar a la insulina humana (DCI humana de insulina), sin embargo, existe una viabilidad considerable dentro de las especies de vertebrados. [13] La insulina porcina tiene solo una variación de aminoácido de la variedad humana, y la insulina bovina varía en tres aminoácidos. Ambas son activas en el receptor humano con aproximadamente la misma fuerza. La insulina bovina y la insulina porcina pueden considerarse como los primeros análogos de insulina utilizados clínicamente (de origen natural, producidos por extracción del páncreas animal), en el momento en que la insulina humana biosintética (ADNr humano de insulina) no estaba disponible. Existen extensas revisiones sobre la relación estructura-relación de las insulinas de origen natural (relación filogenética en animales) y modificaciones estructurales. [14] Antes de la introducción de la insulina humana biosintética, la insulina derivada de tiburones se usaba ampliamente en Japón. La insulina de algunas especies de peces también puede ser efectiva en humanos. Las insulinas no humanas han provocado reacciones alérgicas en algunos pacientes relacionadas con el grado de purificación; la formación de anticuerpos no neutralizantes rara vez se observa con la insulina humana recombinante (insulina humana rADN), pero puede producirse alergia en algunos pacientes. Esta puede verse potenciada por los conservantes utilizados en las preparaciones de insulina o producirse como reacción al conservante. La insulina biosintética (insulina humana rADN) ha sustituido en gran medida a la insulina animal.
Antes de que existieran análogos recombinantes humanos biosintéticos , la insulina porcina se convertía químicamente en insulina humana. Se realizaron modificaciones químicas de las cadenas laterales de aminoácidos en el extremo N y/o C para alterar las características ADME del análogo. Las insulinas semisintéticas se utilizaron clínicamente durante algún tiempo basándose en la modificación química de insulinas animales; por ejemplo, Novo Nordisk convirtió enzimáticamente la insulina porcina en insulina "humana" semisintética eliminando el aminoácido único que varía de la variedad humana y agregando químicamente el aminoácido humano.
La insulina normal no modificada es soluble a pH fisiológico. Se han creado análogos que tienen un punto isoeléctrico desplazado de modo que existen en un equilibrio de solubilidad en el que la mayor parte precipita, pero se disuelve lentamente en el torrente sanguíneo y finalmente se excreta por los riñones. Estos análogos de insulina se utilizan para reemplazar el nivel basal de insulina y pueden ser eficaces durante un período de hasta 24 horas. Sin embargo, algunos análogos de insulina, como la insulina detemir, se unen a la albúmina en lugar de a la grasa como las variedades de insulina anteriores, y los resultados del uso a largo plazo (por ejemplo, más de 10 años) actualmente no están disponibles, pero son necesarios para la evaluación del beneficio clínico.
Las insulinas humanas y porcinas no modificadas tienden a formar complejos con el zinc en la sangre, formando hexámeros . La insulina en forma de hexámero no se une a sus receptores, por lo que el hexámero tiene que equilibrarse lentamente de nuevo en sus monómeros para ser biológicamente útil. La insulina hexamérica administrada por vía subcutánea no está fácilmente disponible para el cuerpo cuando se necesita insulina en dosis más grandes, como después de una comida (aunque esto es más una función de la insulina administrada por vía subcutánea, ya que la insulina dosificada por vía intravenosa se distribuye rápidamente a los receptores celulares y, por lo tanto, evita este problema). Las combinaciones de insulina con zinc se utilizan para la liberación lenta de insulina basal. Se requiere un soporte de insulina basal durante todo el día que representa aproximadamente el 50% del requerimiento diario de insulina, [15] la cantidad de insulina necesaria a la hora de la comida compensa el 50 restante. Las insulinas no hexaméricas (insulinas monoméricas) se desarrollaron para actuar más rápido y reemplazar la inyección de insulina normal no modificada antes de una comida. Hay ejemplos filogenéticos de tales insulinas monoméricas en animales. [16]
Todos los análogos de insulina deben ser analizados para determinar su carcinogenicidad , ya que la insulina interactúa con las vías del IGF , lo que puede causar un crecimiento celular anormal y tumorogénesis. Las modificaciones de la insulina siempre conllevan el riesgo de mejorar involuntariamente la señalización del IGF además de las propiedades farmacológicas deseadas. [17] Ha habido preocupación por la actividad mitogénica y el potencial de carcinogenicidad de la glargina. [18] Se han realizado varios estudios epidemiológicos para abordar estas cuestiones. Se han publicado los resultados del estudio Origin de 6,5 años con glargina. [19] [20]
Un metanálisis realizado en 2007 y actualizado en 2020 de numerosos ensayos controlados aleatorizados por la Colaboración Cochrane internacional encontró que los efectos sobre la glucosa en sangre y la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) eran comparables, el tratamiento con glargina y detemir resultó en menos casos de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH . [21] El tratamiento con detrimir también redujo la frecuencia de hipoglucemia grave. [21] Esta revisión señaló limitaciones, como los objetivos bajos de glucosa y HbA1c, que podrían limitar la aplicabilidad de estos hallazgos a la práctica clínica diaria. [21]
En 2007, el Instituto para la Calidad y la Rentabilidad en el Sector Sanitario (IQWiG) de Alemania concluyó en un informe que actualmente no hay "ninguna evidencia" disponible de la superioridad de los análogos de insulina de acción rápida sobre las insulinas humanas sintéticas en el tratamiento de pacientes adultos con diabetes tipo 1. Muchos de los estudios revisados por el IQWiG eran demasiado pequeños para ser considerados estadísticamente confiables y, quizás lo más importante, ninguno de los estudios incluidos en su amplia revisión era ciego, la metodología estándar para realizar investigaciones clínicas. Sin embargo, los términos de referencia del IQWiG ignoran explícitamente cualquier cuestión que no pueda probarse en estudios doble ciego, por ejemplo una comparación de regímenes de tratamiento radicalmente diferentes. Algunos médicos en Alemania ven al IQWiG con escepticismo, ya que lo ven simplemente como un mecanismo para reducir costos. Pero la falta de cegamiento de los estudios aumenta el riesgo de sesgo en estos estudios. La razón por la que esto es importante es porque los pacientes, si saben que están usando un tipo diferente de insulina, pueden comportarse de manera diferente (como por ejemplo, controlar los niveles de glucosa en sangre con mayor frecuencia), lo que genera sesgo en los resultados del estudio, lo que hace que los resultados no sean aplicables a la población diabética en general. Numerosos estudios han llegado a la conclusión de que cualquier aumento en la realización de pruebas de los niveles de glucosa en sangre probablemente produzca mejoras en el control de la glucemia, lo que plantea dudas sobre si las mejoras observadas en los ensayos clínicos de análogos de insulina fueron el resultado de pruebas más frecuentes o se debieron a que el fármaco se sometiera a pruebas. [ cita requerida ]
En 2008, la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH) encontró, en su comparación de los efectos de los análogos de insulina y la insulina humana biosintética, que los análogos de insulina no mostraron ninguna diferencia clínicamente relevante, tanto en términos de control glucémico como de perfil de reacciones adversas. [22]
