stringtranslate.com

anfirregulina

La anfirregulina , también conocida como AREG , es una proteína sintetizada como una glicoproteína transmembrana de 252 aminoácidos y está codificada por el gen AREG . [5] [6] [7] en humanos. [8]

Función

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF). [5]

Es un factor de crecimiento autocrino crítico , así como un mitógeno para astrocitos , células de Schwann y fibroblastos . Es ligando del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y está relacionado con el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa). Esta proteína interactúa con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para promover el crecimiento de células epiteliales normales.

papel biológico

AREG es un factor crítico en la acción de los estrógenos y el desarrollo ductal de las glándulas mamarias . [9] [10] [11] [12] [13] Se ha descubierto que la anfirregulina es esencial para el desarrollo de los conductos mamarios, como lo demuestra la ausencia de crecimiento ductal en ratones knockout para anfirregulina . [12] Esto es similar a los fenotipos de los ratones knockout para EGFR y ERα , que también muestran ausencia de crecimiento ductal. [12] La anfirregulina se expresa en muchas partes del cuerpo, como los ovarios, la placenta, el páncreas, los senos, los pulmones y el bazo. La expresión de anfirregulina puede ser inducida por TGF-α, TNF-α, interleucina 1 y prostaglandinas. [14] [15]

Significación clínica

Papel en la reparación de tejidos.

Generalmente, se considera que la anfirregulina es parte de la resistencia y tolerancia mediadas por tipo 2, la última de las cuales ocurre al promover el restablecimiento de la integridad del tejido después de un daño debido a una inflamación aguda o crónica. Su implicación en la reparación de tejidos puede explicarse por su doble función, ya que la anfirregulina puede inducir señales mitogénicas, pero también puede conducir a la diferenciación celular de las células epiteliales . [dieciséis]

Si bien la anfirregulina derivada del epitelio puede promover la reparación de tejidos, se ha descubierto que varias células inmunitarias la expresan en casos de daño tisular, por lo que la anfirregulina es parte de la interacción entre las células inmunitarias y epiteliales. [16] [17]

Una población de células inmunitarias que aumenta su expresión de anfirregulina después de un daño tisular es la población de células linfoides innatas 2 (ILC2). Esto se ha observado en varios órganos, como el pulmón, el intestino y la piel. La expresión de anfirregulina por ILC2 puede ser inducida por la interleucina 33 (IL-33). [18] Además, en las ILC2 derivadas de la piel, la expresión de anfirregulina estaba regulada por la interacción del receptor tipo lectina G1 ( KLRG1 ) de células asesinas con E-cadherina . [19] Después del daño intestinal, las ILC2 intestinales activadas producen anfirregulina que mejora la producción de mucina por las células epiteliales, aumenta la expresión de Claudin-1 y promueve la actividad de las células caliciformes . Estas funciones de la anfirregulina conducen a una mayor fuerza de unión, así como al fortalecimiento de la capa mucosa. [18]

Las células T reguladoras residentes en el tejido (Tregs) también pueden expresar anfirregulina para promover la reparación del tejido. En el músculo esquelético, el receptor de IL-33 (ST2) que expresa Tregs tiene un repertorio distinto de receptores de células T (TCR), [20] y las señales de TCR no parecen ser necesarias para la producción de anfirregulina, pero este proceso puede depender sobre la vía IL-33/ST2 (o receptor de IL-33) y la expresión del receptor de interleucina 18 (IL-18R) en Tregs residentes en el tejido. [21] Además, la anfirregulina que se expresa a partir de estos Treg puede mejorar aún más su función, formando un circuito de retroalimentación positiva autocrina . [22] Se han observado Tregs residentes en tejido que expresan anfirregulina en el pulmón, donde la mayoría de ellos son CD44 hi CD62L lo y expresan niveles más altos de CD103 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides. proteína (GITR), antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y KLRG1. [21] Se han encontrado en músculos lesionados, donde esta población se ha asociado con la afluencia de eosinófilos , y la producción de anfirregulina podría mejorar la eficiencia de formación de colonias y la diferenciación miogénica de las células satélite del músculo esquelético in vitro , aumentando la curación muscular. [16] En el colon inflamado, Gata3 + Helios + Tregs también expresan altos niveles de anfirregulina. [23] Además, las Treg que expresan anfirregulina, junto con el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), CD39 y CD73 , actúan sobre las células parenquimatosas para promover la reparación y regeneración de tejidos. [21]

Algunas células T no convencionales se han asociado con la promoción de la reparación tisular por parte de la anfirregulina de manera directa o indirecta. Después del daño intestinal, las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) producen anfirregulina que conduce al recambio de células epiteliales y mejora la actividad de las células caliciformes. Además, una respuesta pro-reparación de la anfirregulina producida por ILC2 y Tregs, que depende de la señalización de IL-33, es inducida por células T gamma delta (γδ) que producen interleucina 17A (IL-17A). Esta correlación entre las células T γδ productoras de IL-17A y la anfirregulina se ha observado en los pulmones y en la mucosa oral. [18]

Soriasis

Las mutaciones en esta proteína codificada están asociadas con un fenotipo cutáneo similar a la psoriasis . [24] [5] Los niveles circulantes más altos de anfirregulina están asociados con la progresión de AGVHD. [25] [26] [27]

Cáncer

La sobreexpresión de anfirregulina está relacionada con el cáncer de mama, próstata, colon, páncreas, pulmón, bazo y vejiga. [28] [29] [12]

Artritis reumatoide

Parece que la expresión de AREG está relacionada con la proliferación de fibroblastos y la producción de citoquinas proinflamatorias interleucina 8 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [30]

Fibrosis

La elevación crónica de los niveles de anfirregulina se ha asociado con fibrosis en varios órganos. Las ILC2 son impulsoras de la fibrosis hepática, cutánea y pulmonar, y su expresión de interleucina 13 (IL-13) y anfirregulina está implicada en este proceso. [16] Las células Th2 de memoria patógena que expresan anfirregulina también están implicadas en la fibrosis pulmonar. La exposición a los ácaros del polvo doméstico conduce al aumento de células Th2 de memoria patógena que expresan anfirregulina. Este aumento podría estar relacionado con la señalización de IL-33 /ST2, ya que el bloqueo de esta vía provoca una menor producción de anfirregulina. La función de la anfirregulina en la fibrosis de las vías respiratorias está relacionada con los eosinófilos que expresan EGFR, a los que se une la anfirregulina, lo que da como resultado la regulación positiva de genes inflamatorios, incluido el Spp1 que codifica la osteopontina. La expresión de osteopontina por los eosinófilos da forma a la patogénesis de la fibrosis pulmonar. [31] Además, la anfirregulina derivada de macrófagos también participa en la fibrosis inducida por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que se ha descubierto que activa el TGF-β latente mediante la activación del complejo integrina-α V. [16] [32] [33] En el hígado, la necrosis continua conduce a la activación de las ILC2 hepáticas que liberan anfirregulina junto con IL-13. La liberación de ellos activa las células estrelladas hepáticas que se transforman en miofibroblastos y, en última instancia, promueve la fibrosis hepática. [19]

Inflamación

La anfirregulina es parte de la respuesta celular tipo 2. [34] Se descubrió que la fuente celular de la anfirregulina son las células linfoides innatas 2 (ILC2) que dependen de la interleucina 33. La anfirregulina expresada por la ILC2 después del daño tisular de los intestinos y la activación por IL- 33. Además, AREG endógeno con IL-33 disminuyó la inflamación intestinal en ratones con recuento normal de linfocitos T y en ratones deficientes. [35]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000109321 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000029378 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc "Entrez Gene: AREG anfirregulina (factor de crecimiento derivado del schwannoma)".
  6. ^ Shoyab M, Plowman GD, McDonald VL, Bradley JG, Todaro GJ (febrero de 1989). "Estructura y función de la anfirregulina humana: un miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico". Ciencia . 243 (4894 parte 1): 1074–1076. Código Bib : 1989 Ciencia... 243.1074S. doi : 10.1126/ciencia.2466334. PMID  2466334.
  7. ^ Plowman GD, Green JM, McDonald VL, Neubauer MG, Disteche CM, Todaro GJ, et al. (mayo de 1990). "El gen de la anfirregulina codifica una nueva proteína relacionada con el factor de crecimiento epidérmico con actividad inhibidora de tumores". Biología Molecular y Celular . 10 (5): 1969–1981. doi :10.1128/MCB.10.5.1969. PMC 360543 . PMID  2325643. 
  8. ^ "AREG (anfirregulina (factor de crecimiento derivado del schwannoma))". atlasgeneticsoncology.org . Archivado desde el original el 27 de agosto de 2019 . Consultado el 27 de agosto de 2019 .
  9. ^ Aupperlee MD, Leipprandt JR, Bennett JM, Schwartz RC, Haslam SZ (mayo de 2013). "La anfirregulina media el desarrollo de los conductos mamarios inducido por la progesterona durante la pubertad". Investigación del cáncer de mama . 15 (3): R44. doi : 10.1186/bcr3431 . PMC 3738150 . PMID  23705924. 
  10. ^ LaMarca HL, Rosen JM (2007). "Regulación de los estrógenos del desarrollo de la glándula mamaria y el cáncer de mama: la anfirregulina ocupa un lugar central". Investigación del cáncer de mama . 9 (4): 304. doi : 10.1186/bcr1740 . PMC 2206713 . PMID  17659070. 
  11. ^ Kariagina A, Xie J, Leipprandt JR, Haslam SZ (octubre de 2010). "La anfirregulina media la señalización de estrógeno, progesterona y EGFR en la glándula mamaria normal de rata y en cánceres mamarios de rata dependientes de hormonas". Hormonas y cáncer . 1 (5): 229–244. doi :10.1007/s12672-010-0048-0. PMC 3000471 . PMID  21258428. 
  12. ^ abcd McBryan J, Howlin J, Napoletano S, Martin F (junio de 2008). "Anfirregulina: papel en el desarrollo de la glándula mamaria y el cáncer de mama". Revista de biología y neoplasia de las glándulas mamarias . 13 (2): 159–169. doi :10.1007/s10911-008-9075-7. PMID  18398673. S2CID  13229645.
  13. ^ Sternlicht MD, Sunnarborg SW (junio de 2008). "El eje ADAM17-anfirregulina-EGFR en el desarrollo mamario y el cáncer". Revista de biología y neoplasia de las glándulas mamarias . 13 (2): 181-194. doi :10.1007/s10911-008-9084-6. PMC 2723838 . PMID  18470483. 
  14. ^ "AREG (anfirregulina (factor de crecimiento derivado del schwannoma))". atlasgeneticsoncology.org . Archivado desde el original el 27 de agosto de 2019 . Consultado el 27 de agosto de 2019 .
  15. ^ Busser B, Sancey L, Brambilla E, Coll JL, Hurbin A (diciembre de 2011). "Las múltiples funciones de la anfirregulina en el cáncer humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1816 (2): 119-131. doi :10.1016/j.bbcan.2011.05.003. PMID  21658434.
  16. ^ abcde Zaiss DM, Gause WC, Osborne LC, Artis D (febrero de 2015). "Funciones emergentes de la anfirregulina para orquestar la inmunidad, la inflamación y la reparación de tejidos". Inmunidad . 42 (2): 216–226. doi :10.1016/j.immuni.2015.01.020. PMC 4792035 . PMID  25692699. 
  17. ^ Singh SS, Chauhan SB, Kumar A, Kumar S, Engwerda CR, Sundar S, et al. (febrero de 2022). "Anfirregulina en fisiología celular, salud y enfermedad: uso potencial como biomarcador y diana terapéutica". Revista de fisiología celular . 237 (2): 1143-1156. doi :10.1002/jcp.30615. PMID  34698381. S2CID  239889516.
  18. ^ abc Cox JR, Cruickshank SM, Saunders AE (2021). "Mantenimiento de la integridad del tejido barrera mediante linfocitos no convencionales". Fronteras en Inmunología . 12 : 670471. doi : 10.3389/fimmu.2021.670471 . PMC 8079635 . PMID  33936115. 
  19. ^ ab Ochel A, Tiegs G, Neumann K (abril de 2019). "Células linfoides innatas tipo 2 en el hígado y el intestino: del conocimiento actual a las perspectivas futuras". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 20 (8): 1896. doi : 10.3390/ijms20081896 . PMC 6514972 . PMID  30999584. 
  20. ^ Burzyn D, Kuswanto W, Kolodin D, Shadrach JL, Cerletti M, Jang Y, et al. (5 de diciembre de 2013). "Una población especial de células T reguladoras potencia la reparación muscular". Celúla . 155 (6): 1282-1295. doi :10.1016/j.cell.2013.10.054. ISSN  1097-4172. PMC 3894749 . PMID  24315098. 
  21. ^ abc Zhang C, Li L, Feng K, Fan D, Xue W, Lu J (25 de octubre de 2017). "'Reparación de células Treg en lesiones tisulares ". Fisiología Celular y Bioquímica . 43 (6): 2155–2169. doi : 10.1159/000484295 . PMID  29069643.
  22. ^ Boothby IC, Cohen JN, Rosenblum MD (mayo de 2020). "Células T reguladoras en lesiones cutáneas: en la encrucijada de la tolerancia y la reparación de tejidos". Inmunología científica . 5 (47). doi : 10.1126/sciimmunol.aaz9631. PMC 7274208 . PMID  32358172. 
  23. ^ Ito M, Komai K, Nakamura T, Srirat T, Yoshimura A (mayo de 2019). "Células T reguladoras de tejidos y reparación neuronal". Inmunología Internacional . 31 (6): 361–369. doi : 10.1093/intimm/dxz031 . PMID  30893423.
  24. ^ Bhagavathula N, Nerusu KC, Fisher GJ, Liu G, Thakur AB, Gemmell L, et al. (Abril de 2005). "Anfirregulina e hiperplasia epidérmica: se requiere anfirregulina para mantener el fenotipo psoriásico de injertos de piel humana en ratones con inmunodeficiencia combinada grave". La Revista Estadounidense de Patología . 166 (4): 1009–1016. doi :10.1016/S0002-9440(10)62322-X. PMC 1780140 . PMID  15793282. 
  25. ^ Bhagavathula N, Nerusu KC, Fisher GJ, Liu G, Thakur AB, Gemmell L, et al. (Abril de 2005). "Anfirregulina e hiperplasia epidérmica: se requiere anfirregulina para mantener el fenotipo psoriásico de injertos de piel humana en ratones con inmunodeficiencia combinada grave". La Revista Estadounidense de Patología . 166 (4): 1009–1016. doi :10.1016/S0002-9440(10)62322-X. PMC 1780140 . PMID  15793282. 
  26. ^ Holtan SG, DeFor TE, Panoskaltsis-Mortari A, Khera N, Levine JE, Flowers ME, et al. (Agosto de 2018). "La anfirregulina modifica la puntuación de riesgo de enfermedad de injerto contra huésped aguda de Minnesota: resultados de BMT CTN 0302/0802". Avances de sangre . 2 (15): 1882–1888. doi : 10.1182/bloodadvances.2018017343. PMC 6093743 . PMID  30087106. 
  27. ^ Piepkorn M (abril de 1996). "Sobreexpresión de anfirregulina, un importante factor de crecimiento autocrino para queratinocitos humanos cultivados, en enfermedades cutáneas hiperproliferativas". La revista americana de dermatopatología . 18 (2): 165-171. doi :10.1097/00000372-199604000-00010. PMID  8739992.
  28. ^ Busser B, Sancey L, Brambilla E, Coll JL, Hurbin A (diciembre de 2011). "Las múltiples funciones de la anfirregulina en el cáncer humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1816 (2): 119-131. doi :10.1016/j.bbcan.2011.05.003. PMID  21658434.
  29. ^ "AREG (anfirregulina (factor de crecimiento derivado del schwannoma))". atlasgeneticsoncology.org . Archivado desde el original el 27 de agosto de 2019 . Consultado el 27 de agosto de 2019 .
  30. ^ Yamane S, Ishida S, Hanamoto Y, Kumagai K, Masuda R, Tanaka K, et al. (Abril de 2008). "Papel proinflamatorio de la anfirregulina, un miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico cuya expresión aumenta en pacientes con artritis reumatoide". Revista de inflamación . 5 : 5. doi : 10.1186/1476-9255-5-5 . PMC 2396620 . PMID  18439312. 
  31. ^ Hirahara K, Aoki A, Morimoto Y, Kiuchi M, Okano M, Nakayama T (mayo de 2019). "La inmunopatología de la fibrosis pulmonar: las células T auxiliares-2 de memoria patógena productoras de anfirregulina controlan las respuestas fibróticas de las vías respiratorias al inducir a los eosinófilos a secretar osteopontina". Seminarios de Inmunopatología . 41 (3): 339–348. doi :10.1007/s00281-019-00735-6. PMID  30968186. S2CID  106409455.
  32. ^ Huang H, Yin K, Tang H (abril de 2020). "Eje TGF-β de anfirregulina-pericitos de macrófagos: un nuevo mecanismo del sistema inmunológico que contribuye a la reparación de heridas". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 52 (4): 463–465. doi : 10.1093/abbs/gmaa001 . PMID  32147698.
  33. ^ Zaiss DM, Minutti CM, Knipper JA (julio de 2019). "Funciones inmunomediadas y no inmunomediadas de las células T reguladoras durante la cicatrización de heridas". Inmunología . 157 (3): 190–197. doi : 10.1111/imm.13057. PMC 6600083 . PMID  30866049. 
  34. ^ Zaiss DM, Yang L, Shah PR, Kobie JJ, Urban JF, Mosmann TR (diciembre de 2006). "Amphirregulina, una citocina TH2 que mejora la resistencia a los nematodos". Ciencia . 314 (5806): 1746. Código bibliográfico : 2006Sci...314.1746Z. doi : 10.1126/ciencia.1133715. PMID  17170297. S2CID  27808704.
  35. ^ Monticelli LA, Osborne LC, Noti M, Tran SV, Zaiss DM, Artis D (agosto de 2015). "IL-33 promueve una vía inmune innata de protección del tejido intestinal dependiente de las interacciones anfirregulina-EGFR". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (34): 10762–10767. Código Bib : 2015PNAS..11210762M. doi : 10.1073/pnas.1509070112 . PMC 4553775 . PMID  26243875. 

Otras lecturas

enlaces externos