El almidón hidroxietilado ( HES/HAES ), que se comercializa bajo la marca Voluven , entre otras, es un derivado no iónico del almidón que se utiliza como expansor de volumen en la terapia intravenosa . El uso de HES en pacientes con enfermedades graves se asocia a un mayor riesgo de muerte y de problemas renales. [2] [3]
HES es un término general y se puede subclasificar según el peso molecular promedio, la sustitución molar, la concentración, la relación C2/C6 y la dosis diaria máxima. [4] La Agencia Europea de Medicamentos inició en junio de 2013 el proceso de aprobación de indicaciones reducidas, que se completó en octubre de 2013. [5] Se esperaba que el proceso de retirada total en la UE se completara en 2018.
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Se utiliza una solución intravenosa de hidroxietilalmidón para prevenir el shock después de una pérdida de sangre grave causada por un traumatismo , una cirugía u otro problema. Sin embargo, parece tener un mayor riesgo de un mal resultado en comparación con otras soluciones intravenosas [2] y puede aumentar el riesgo de muerte. [6]
El HES puede causar reacciones anafilactoides: hipersensibilidad, síntomas leves similares a los de la gripe, frecuencia cardíaca lenta , frecuencia cardíaca rápida , espasmos de las vías respiratorias y edema pulmonar no cardiogénico . También está relacionado con una disminución del hematocrito y alteraciones de la coagulación sanguínea . Un litro de solución al 6% (Hespan) reduce el nivel de factor VIII en un 50% y prolongará el aPTT y también disminuirá el vWF. [7] Un efecto de coagulación de la administración de hetastarch es el movimiento directo hacia los coágulos de fibrina y un efecto dilucional en el suero. El hetastarch puede provocar disfunción plaquetaria al causar una reducción en la disponibilidad de la glucoproteína IIb-IIIa en las plaquetas.
Se ha demostrado que los derivados de HES tienen mayores tasas de insuficiencia renal aguda y necesidad de terapia de reemplazo renal y disminuyen la supervivencia a largo plazo cuando se usan solos en casos de sepsis grave en comparación con la solución de lactato de Ringer . [8] Los efectos se probaron en HES 130kDa/0,42 en personas con sepsis grave; el análisis mostró mayores tasas de insuficiencia renal y mayor mortalidad en comparación con LR. [9] Se ha recomendado que, dado que las soluciones de HES de peso molecular medio pueden estar asociadas con daños, estas soluciones no se deben usar de manera rutinaria para pacientes con choque séptico. [10]
Durante 2010/11, un gran número de artículos de investigación asociados con Joachim Boldt fueron retractados por razones éticas, y esto puede afectar las guías clínicas que hacen referencia a preparaciones de HES preparadas antes de esta fecha. [11] En 2013, un metanálisis sobre HES en pacientes con enfermedades graves mostró que solo los estudios de Boldt mostraron una mejoría con HES; todos los demás estudios mostraron riesgos significativos sin beneficios. [12]
La información de prescripción contiene las siguientes contraindicaciones:
El 25 de noviembre de 2013, después de un taller público para discutir nueva información sobre los riesgos y beneficios de la solución HES, [13] la FDA de los EE. UU. anunció la adición de una advertencia de recuadro negro a la información de prescripción que incluye las siguientes recomendaciones para los profesionales de la salud: [14]
Los HES de alto peso molecular se han relacionado con coagulopatía , prurito , así como nefrotoxicidad , insuficiencia renal aguda y mortalidad. [9] [15] Por otro lado, los HES de bajo peso molecular parecen no demostrar tales efectos adversos. [4] Sin embargo, algunos sugieren que los HES de bajo peso molecular plantean importantes preocupaciones de seguridad. Postulan que los estudios que concluyen lo contrario no son confiables por varias razones, entre ellas "comparadores inadecuados, períodos de observación demasiado cortos, dosis acumuladas bajas y pacientes de bajo riesgo" (Hartog y Reinhart, 2009, pág. 1340). [15] Los resultados recientes del ensayo 6S parecen confirmar estas preocupaciones (ver a continuación).
En junio de 2012 se publicó un artículo de 6S en el New England Journal of Medicine que planteaba inquietudes con respecto al uso de hidroxietil almidón en la sepsis . En concreto, los autores demostraron que la reanimación con hidroxietil almidón (en contraposición al acetato de Ringer ) dio lugar a un mayor riesgo de muerte o insuficiencia renal terminal. [16] Este estudio utilizó Tetraspan (HES 130/0,42) de la empresa farmacéutica B.Braun, pero la versión original de la publicación contenía la especificación del producto HES 130/0,4. [16] La empresa farmacéutica Fresenius Kabi , que fabrica un producto similar pero con la especificación HES 130/0,4, está amenazando con emprender acciones legales contra el autor, Anders Perner, ya que quería que se corrigiera el uso engañoso de la especificación de su producto. [17] La comunidad académica ha planteado inquietudes con respecto a este tipo de comportamiento por parte de una corporación, aunque Fresenius Kabi no dudó de los resultados del estudio. [17]
El estudio CHEST comparó Hes130/0,40 con solución salina en 7000 pacientes. El estudio se realizó en pacientes que estaban menos enfermos que en 6s; sin embargo, el aumento de la mortalidad fue similar al de 6s. También se observó un aumento significativo de la tasa de diálisis en general. El aumento de la creatinina confirmó el fundamento fisiopatológico. Además, los pacientes necesitaban más productos sanguíneos, presentaban significativamente más insuficiencia hepática y prurito. El estudio se publicó en el NEJM en octubre de 2012. [18]
Como consecuencia de ello, en noviembre de 2012 la Agencia Europea de Regulación (EMA) inició un procedimiento oficial para evaluar la seguridad de todos los productos de HES. En septiembre de 2012, la FDA llevó a cabo un taller público para abordar las preocupaciones de seguridad de los HES, [13] que, según la mayoría de los participantes, deberían ser abordadas por los reguladores. La Campaña Surviving Sepsis decidió prohibir el uso de HES en el tratamiento de pacientes con sepsis. [19]
El 14 de junio de 2013, el PRAC, que es el comité de seguridad de la EMA, la agencia reguladora europea, publicó en su sitio web oficial la recomendación de suspender la autorización de comercialización de todos los productos HES en Europa. La relación riesgo-beneficio es negativa según los resultados de 3 megaensayos (VISEP, 6S, CHEST). No se pudo demostrar un beneficio clínico en ninguna población de pacientes y hubo amplia evidencia de daño, especialmente insuficiencia renal debido al almacenamiento a largo plazo del producto en órganos vitales, lo que restringe severamente sus posibles indicaciones. [5] La FDA siguió el 24 de junio. La MHRA retiró los productos HES el 27 de junio porque los riesgos superan los posibles beneficios y hay alternativas más seguras y económicas disponibles. [14] [20] En julio de 2021, la FDA restringió aún más la etiqueta de HES en los EE. UU. Debido a los efectos secundarios también en los pacientes en el quirófano, el producto solo debe usarse cuando no haya otro líquido disponible para la terapia de reemplazo de volumen. Esto restringe el uso de HES al campo de batalla, por ejemplo. [21] Debido a esta etiqueta negativa, los dos mayores productores de HES cancelaron el registro de sus marcas globales de HES en los EE. UU. [22] [23]
El 18 de diciembre de 2017, la EMA celebró una reunión de expertos ad hoc para ayudar a fundamentar su consideración adicional del tema. Se habían publicado algunos datos adicionales a más largo plazo, aunque algunos ensayos aún no se habían completado. El 12 de enero de 2018, el PRAC [Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia] recomendó a la Agencia Europea de Medicamentos que retirara la autorización de comercialización de los medicamentos que contienen hidroxietilalmidón. Un problema fue que algunos usos parecían estar fuera de la licencia restringida, posiblemente en áreas de práctica donde había evidencia de daño. Este puede ser un problema mundial, ya que hay evidencia de que en áreas de práctica como la hemorragia posparto, el uso ha continuado fuera de las pautas de la OMS. La recomendación fue adoptada por el Grupo de Coordinación de Procedimientos Descentralizados y Reconocimiento Mutuo (CMDh) el 26 de enero de 2018. [24] En abril de 2018, la Comisión Europea solicitó que el PRAC y el CMDh consideraran más a fondo cualquier posible necesidad médica no satisfecha que pudiera resultar de una suspensión, así como la viabilidad y probable eficacia de medidas adicionales de minimización de riesgos. Después de analizar estos aspectos específicos, en mayo de 2018 el PRAC confirmó su recomendación anterior de suspensión y envió una recomendación revisada al CMDh. El CMDh concluyó que las soluciones de HES para infusión deberían permanecer en el mercado siempre que se implemente una combinación de medidas adicionales para proteger a los pacientes. La Comisión Europea tomó una decisión jurídicamente vinculante para toda la UE el 17 de julio de 2018. [25] El 22 de mayo de 2022, EMS prohibió HES en la UE. En 2018 las medidas implementadas de acceso controlado a los hospitales y la capacitación de los usuarios no detuvieron el uso en pacientes UCI/sepsis. Para evitar que estos pacientes sufran daños por un medicamento sin beneficio clínico demostrado, se suspendieron los registros de todos los HES en la UE. [26]
Los diferentes tipos de hidroxietilalmidones se describen típicamente por su peso molecular promedio, típicamente alrededor de 130 a 200 kDa (teniendo en cuenta que habrá un rango de moléculas de diferentes tamaños en cualquier solución dada); y su grado de sustitución molar (qué proporción de las unidades de glucosa en la molécula de almidón se han modificado con unidades de hidroxietilo), típicamente alrededor de 0,35 a 0,5. Una solución de hidroxietilalmidón puede describirse además por su concentración en % (es decir, gramos por 100 ml). Entonces, por ejemplo, un hidroxietilalmidón disponible comercialmente (Voluven) se describe como 6% HES 130 / 0,4.
La eliminación depende del grado de sustitución molar. Las moléculas más pequeñas que el umbral renal (60-70 kDa) se excretan fácilmente en la orina, mientras que una pequeña parte de las más grandes son metabolizadas por la α– amilasa plasmática antes de que esos productos de degradación se excreten por vía renal. Sin embargo, el HES solo se degrada y se excreta parcialmente, mientras que para una gran cantidad el metabolismo sigue siendo incierto. Aproximadamente entre un tercio y dos tercios del HES administrado no se puede explicar por la excreción urinaria de 24 horas. En un estudio, la excreción acumulada durante 72 horas fue del 50% de la dosis administrada. El HES ha permanecido detectable en el plasma 4 meses después de la infusión, y en el tejido cutáneo hasta 54 meses después de la infusión de HES. El HES administrado se acumula en grandes cantidades en diversos tejidos donde puede persistir durante períodos de varios años. [27] Por lo tanto, el HES no debe administrarse durante más de 24 horas. [28]
